Kortisolin vuorokausirytmi nivelreumapotilailla (CortRyRA)

On hyvin tiedossa, että osa nivelreumapotilaista tarvitsee aina pieniäkin annoksia glukokortikoideja kliinisen remission ylläpitämiseksi huolimatta samanaikaisesta hoidosta tavanomaisilla ja biologisilla sairautta modifioivilla lääkkeillä (DMARD). The European League Against Rheumatism (EULAR), tunnustaa GC:iden aiheuttamien komplikaatioiden kriittisen kysymyksen, jota ehdotettiin nivelreuman hoitoa koskevien ohjeiden viimeisimmässä päivityksessä, jossa suun kautta otettavaa GC-hoitoa kapenee (pitkän kliinisen remission jälkeen) terapeuttisen kurssin varhaisimman mahdollisen ajankohdan mukaisesti ja pienimpään päivittäiseen annokseen, mieluiten <7,5 mg/vrk (prednisonia ekvivalentti), kunnes lopullinen vieroitustavoite saavutetaan. Kliinisessä käytännössä näitä ohjeita on usein vaikea noudattaa. Joka tapauksessa kyvyttömyys pienentää suun kautta otettavaa GC:tä alle 7,5 mg:aan/päivä prednisonia tai vastaavaa synteettistä GC:tä sisältyy äskettäiseen vaikeasti hoidettavan RA:n määritelmään.

Kokeelliset ja kliiniset tiedot ovat viittaaneet siihen, että endogeenisen kortisolin riittämätön tuotanto verrattuna lisääntyneisiin kliinisiin tarpeisiin, jotka liittyvät systeemiseen tulehdusvasteeseen, joka on luotu "epäsuhtaisuuden periaatteeksi", voi toimia nivelreumassa. Vaikka taustalla olevia molekyylimekanismeja ei tunneta, sekä proinflammatoristen sytokiinien krooninen yli-ilmentyminen että krooninen stressi voivat vaikuttaa eniten hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin hyporesponsiivisuuteen ja kohdekudoksen glukokortikoidiresistenssiin, joita on kuvattu, mutta joita ei ole systemaattisesti tutkittu. Siten endogeenisen kortisolin tuotannon tarkka pitkittäinen arviointi saattaa olla tarpeen optimaalisen nivelreuman hallintaan.

Äskettäin tutkijat ovat arvioineet kortisolin vuorokausirytmiä sylkimittauksilla potilailla, joilla on akuutti virusinfektio, kuten COVID-19, verrattuna terveisiin kontrolleihin. Tässä tutkimuksessa COVID-19-potilailla oli lähes 6 kertaa korkeammat seerumin CRP- ja IL-6-keskiarvot kuin kontrolleilla (p<0,001). kun taas aamusyljen kortisolitasot olivat samanlaiset kahdessa ryhmässä. Vuorokauden kortisolin rytmi näillä potilailla oli tylsä, ilta- ja yötasot lisääntyivät, mikä johti korkeampaan aikaan integroituneeseen päivittäiseen kortisolineritykseen potilailla kuin kontrolleilla (käyrän alla oleva pinta-ala: 4,81±2,46 vs. 2,75±0,810, vastaavasti p < 0,001).

Yllä olevan perusteella tutkijat testaavat hypoteesin, jonka mukaan lisämunuaiskuoren heikentynyt toimintareservi, joka johtuu proinflammatoristen sytokiinien kroonisesta yli-ilmentämisestä ja/tai kroonisesta stressistä, voi edistää nivelreuman kehittymistä ja/tai liittyä vaikeasti hoidettavaan. RA. Jos näin on, häiriintynyt kortisolin vuorokausirytmi, joka heijastaa tätä vajaatoimintaa, voi toimia vaikeasti hoidettavan nivelreuman ennustajana.

Tämän ongelman ratkaisemiseksi tutkijat suunnittelivat seuraavan tutkimuksen ottaen huomioon, että testattu hypoteesi näyttää olevan JANUS-hypoteesi, koska niillä potilailla, jotka tarvitsevat kortikosteroideja alhaisen sairauden aktiivisuuden tai remission ylläpitämiseksi, voi olla joko korkea tai matala ilta. /yö kortisolitasot lähtötilanteessa.

Opintojen suunnittelu

Tämä on yhden keskuksen prospektiivinen kohorttitutkimus 50 peräkkäisellä nivelreumapotilaalla (täyttää vuoden 2010 ACR/EULAR-luokituskriteerit), jotka ovat:

1. äskettäin -diagnoosin ja aikovat aloittaa hoidon tai
2. vaativat lääkehoidon laajentamista aktiivisen sairauden vuoksi (biologisen tai cDMARDin lisääminen tai biologisen lääkkeen vaihtaminen kortikosteroidien kanssa tai ilman) edellyttäen, että kortikosteroidihoito on poissa vähintään 3 kuukautta.

Potilaita hoidetaan kliinikon harkinnan mukaan millä tahansa DMARD-lääkkeillä tai niiden yhdistelmällä kortikosteroidien kanssa tai ilman (kortikosteroidihoito ei ylitä 15 mg/vrk) nivelreuman hoitoa koskevien EULAR-suositusten mukaisesti.

Arvioinnin ajankohta:

Lähtötilanne (päivä 0), kuukaudet 3, kuukaudet 6 ja 12 kuukautta. Kaikilta rekrytoiduilta henkilöiltä kerätään verinäytteitä, vuorokauden syljen kortisolinäytteitä ja kyselylomakkeita koskien itse koettua stressiä ja Hamiltonin masennusasteikkoa. Tärkeä HUOMAUTUS: niitä, jotka käyttävät kortikosteroideja 3 ja/tai 6 kuukauden iässä (mieluiten alle 7,5 mg pretsolonia), kehotetaan lopettamaan kortikosteroidihoito 48 tunniksi ennen sylkimittauksia.

Potilaiden luokittelu perustuu EULAR-vasteeseen nivelreuman hoitokriteereihin kuukauden 3 ja kuukauden 6 ja 12 kuukauden kohdalla verrattuna lähtötasoon (kohtalainen ja hyvä vaste voidaan tarkastella yhdessä).

Potilaat rekrytoidaan Ateenan National and Kapodistrian Universityn Medical Schoolin reumatologian ja autoimmuunisairauksien poliklinikasta, joka sijaitsee osoitteessa LAIKOn yliopistollinen sairaala, 17 Agiou Thoma, 11527, Ateena, Kreikka.

Kortisolin vuorokausirytmi arvioidaan vertailevasti (perustilanteessa ja 3/6/12 kuukauden kohdalla) vasteen saaneiden vs. ei-responsiivisten välillä, ja post hoc -analyysi tehdään kortisolin vuorokausirytmin pituussuuntaisista muutoksista suhteessa kliiniseen tilaan ja yksittäisten potilaiden stressi-/masennustasot.

Ikä- ja sukupuolisuhteessa ilmeisesti terveet vapaaehtoiset, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, rekrytoidaan sairaalan henkilöstöstä samana ajanjaksona ja toimivat kontrollina, tapauskontrollissa, poikkileikkausanalyysinä vuorokausikortisolin välisten erojen tutkimiseksi. rytmi potilaiden ja terveiden yksilöiden välillä.

Kaikki osallistujat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ja noudatetaan Helsingin julistuksen 1975/83 mukaisia ​​menettelytapoja. Tutkimus on Laikon Ateenan yliopisto-sairaalan tiedekomitean hyväksymä (hyväksyntänumero E.Σ. 38/21-01-2021).