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RA 환자의 코르티솔 일주기 리듬 (CortRyRA)

2022년 12월 30일 업데이트: Maria Yavropoulou, National and Kapodistrian University of Athens

부신 피질의 손상된 기능 예비는 치료하기 어려운 RA와 연관될 수 있습니다: 교란된 코르티솔 일주기 리듬이 치료하기 어려운 RA의 예측인자 역할을 할 수 있습니까?

European League Against Rheumatism(EULAR)은 류마티스 관절염에 대한 관리 지침의 최신 업데이트에서 글루코코르티코이드를 사용한 장기 치료의 합병증의 중요한 문제를 인정하면서 경구 글루코코르티코이드 치료의 테이퍼링(지속적인 임상적 관해)을 권장합니다. 치료 과정의 가장 빠른 실행 가능한 시점과 가장 낮은 일일 용량, 바람직하게는 <7.5mg/일(프레드니손 등가), 최종 중단 목표가 성공할 때까지. 임상 실습에서 이러한 지침은 글루코코르티코이드 투여를 줄이거나 중단한 후 질병 발적 위험이 높기 때문에 종종 따르기가 어렵습니다. 7.5mg/일 미만의 프레드니손 또는 동등한 합성 글루코코르티코이드 이하의 테이퍼링 경구 글루코코르티코이드의 이러한 무능력은 치료하기 어려운 류마티스 관절염의 최근 정의에 포함됩니다. SΕΜΙRA(Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis) 연구, 이중 맹검, 다기관, 무작위 통제 시험은 저용량 경구 글루코코르티코이드의 지속과 테이퍼링되는 경구 글루코코르티코이드를 비교했습니다. 모집단 연구는 하루 5mg의 프레드니손과 항인터루킨(IL)-6 수용체 항체인 토실리주맙으로 치료를 받은 질병 활성도가 낮은 259명의 RA 환자로 구성되었습니다. 이 연구는 지속적인 프레드니손 요법이 24주의 연구 기간 동안 AI를 암시하는 증상 없이 테이퍼드-프레드니손 요법보다 더 나은 질병 완화 유지를 제공했음을 입증했습니다. 그러나 연구 프로토콜에는 부신피질 기능의 생화학적 평가가 포함되지 않았습니다.

실험 및 임상 데이터는 '불균형 원칙'으로 알려진 전신 염증 반응과 관련된 강화된 임상적 요구에 비해 내인성 코티솔의 부적절한 생산이 류마티스 관절염에서 작용할 수 있음을 시사했습니다. 기본 분자 메커니즘은 알려지지 않았지만, 전염증성 사이토카인의 만성 과발현과 만성 스트레스는 시상하부-뇌하수체-부신 축의 반응저하와 기술되었지만 체계적으로 연구되지 않은 표적 조직 글루코코르티코이드 저항성에 기여할 수 있습니다. 따라서 류마티스 관절염 환자의 최적 관리를 위해서는 내인성 코르티솔 생성에 대한 정확한 종적 평가가 필요할 수 있습니다. 위의 내용을 바탕으로 연구자들은 전 염증성 사이토카인의 만성적 과발현 및/또는 만성 스트레스로 인한 부신 피질의 기능 예비 손상이 류마티스 관절염의 발병 및/또는 치료하기 어려운 RA. 이 경우, 이 장애를 반영하는 교란된 코르티솔 일주기 리듬이 첫 번째 진단 중에 치료하기 어려운 RA의 예측인자 역할을 할 수 있습니다. 이 문제를 해결하기 위해 연구자들은 활성 질환으로 인해 처음으로 약물 치료가 필요하거나 기존 치료의 확대가 필요한 류마티스 관절염 성인 환자를 포함하는 전향적 코호트 연구를 설계했습니다. 환자는 RA 치료에 대한 EULAR 권장 사항에 따라 코르티코스테로이드(시작 시 코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않으며 최소 3개월 동안 제공됨)가 있거나 없는 DMARD의 모든 종류 또는 조합으로 임상의의 판단에 따라 치료될 것입니다.

기준선, 3개월, 6개월 및 12개월에 환자를 모니터링하여 치료에 대한 질병 반응, 지속적인 글루코코르티코이드 치료의 필요성, 염증 지수 및 일중 타액 코르티솔 수치를 평가합니다. 환자의 분류는 RA에 대한 치료 기준에 대한 EULAR 반응을 기반으로 하고 코르티솔 일주기 리듬은 치료 반응(EULAR 지침)을 기반으로 그룹 간에 비교 평가됩니다(기준선 및 3/6/12개월).

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

류머티즘에 대한 유럽 연합(EULAR)은 류머티즘에 대한 유럽 연맹(EULAR), 가장 최근의 RA 관리 지침 업데이트에서 제안된 GCs 유발 합병증의 중요한 문제를 인정하여 치료 과정의 가능한 가장 빠른 시점에서 경구 GCs 치료를 테이퍼링(지속적인 임상적 완화에 대해)하고 최저 일일 용량으로, 바람직하게는 < 7.5mg/일(프레드니손 환산), 최종 중단 목표가 성공할 때까지. 임상 실습에서 이러한 지침을 따르기가 어려운 경우가 많습니다. 어쨌든, 프레드니손 또는 동등한 합성 GC의 7.5mg/일 이하로 테이퍼링 경구 GC의 무능력은 치료하기 어려운 RA의 최근 정의에 포함됩니다.

실험 및 임상 데이터는 '불균형 원리'로 만들어지는 전신 염증 반응과 관련된 강화된 임상적 요구에 비해 내인성 코티솔의 부적절한 생산이 RA에서 작동할 수 있음을 시사했습니다. 근본적인 분자 메커니즘은 알려져 있지 않지만 염증 유발성 사이토카인의 만성 과발현과 만성 스트레스는 시상하부-뇌하수체-부신 축의 반응저하와 기술되었지만 체계적으로 연구되지 않은 표적 조직 글루코코르티코이드 저항성에 가장 크게 기여할 수 있습니다. 따라서 최적의 RA 관리를 위해서는 내인성 코르티솔 생산에 대한 정확한 종적 평가가 필요할 수 있습니다.

최근 연구자들은 건강한 대조군과 비교하여 COVID-19와 같은 급성 바이러스 감염 환자의 타액 측정을 사용하여 코티솔 일주기 리듬을 평가했습니다. 이 연구에서 COVID-19 환자는 대조군보다 평균 혈청 CRP 및 IL-6 수치가 거의 6배 더 높았습니다(p<0.001). 아침 타액 코티솔 수치는 두 그룹에서 비슷했습니다. 이 환자들의 주간 코티솔 리듬은 둔화되었고 저녁 및 야간 수준이 증가하여 대조군보다 환자의 시간 통합 일일 코티솔 분비가 더 높았습니다(곡선 아래 면적: 4.81±2.46 vs.2.75±0.810, 각각, p<0.001).

위의 내용을 바탕으로 연구자들은 전 염증성 사이토카인의 만성 과발현 및/또는 만성 스트레스로 인한 부신 피질의 손상된 기능 예비가 RA 발달 및/또는 치료하기 어려운 질병과 연관될 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다. 라. 이 경우, 이 장애를 반영하는 교란된 코르티솔 일주기 리듬이 치료하기 어려운 RA의 예측인자 역할을 할 수 있습니다.

이 문제를 해결하기 위해 연구자들은 낮은 질병 활동성 또는 완화를 유지하기 위해 코르티코스테로이드가 필요한 환자들이 저녁 시간이 높거나 낮을 수 있기 때문에 테스트된 가설이 JANUS 가설인 것처럼 보인다는 사실을 고려하여 다음 연구를 설계했습니다. 기준선에서의 /야간 코르티솔 수치.

연구 설계

이것은 다음과 같은 50명의 연속 RA 성인 환자(2010 ACR/EULAR 분류 기준 충족)에 대한 단일 센터 전향적 코호트 연구입니다.

  1. 새로 진단되어 치료를 시작하려는 경우, 또는
  2. 최소 3개월 동안 코르티코스테로이드 치료를 중단하는 경우 활동성 질병(생물학적 또는 cDMARD의 추가 또는 코르티코스테로이드 유무에 관계없이 생물학적 제제의 변경)으로 인해 약물 치료의 단계적 확대가 필요합니다.

환자는 RA 치료에 대한 EULAR 권장 사항에 따라 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않음)를 포함하거나 포함하지 않는 DMARD의 모든 종류 또는 조합으로 임상의의 판단에 따라 치료될 것입니다.

평가 시점:

기준선(0일), 3개월, 6개월 및 12개월. 혈액 샘플, 주간 타액 코티솔 샘플 및 자가 인지 스트레스 및 우울증에 대한 해밀턴 척도에 관한 설문지는 모집된 모든 개인으로부터 수집됩니다. 중요 참고 사항: 3개월 및/또는 6개월에 코르티코스테로이드(prezolon 7.5mg 미만 권장)를 복용하는 사람은 타액 측정 전 48시간 동안 코르티코스테로이드 치료를 중단하도록 조언받을 것입니다.

환자의 분류는 기준선과 비교하여 3개월 및 6개월 및 12개월에서 RA에 대한 치료 기준에 대한 EULAR 반응을 기반으로 할 것입니다(중등도 및 양호한 반응 환자를 함께 고려할 수 있음).

환자는 LAIKO 대학 병원, 17 Agiou Thoma, 11527, 아테네, 그리스에 위치한 아테네 국립 및 카포디스트리아 대학 의과 대학의 류마티스 및 자가 면역 질환 외래 환자 클리닉에서 모집됩니다.

코티솔 일주기 리듬은 반응자 대 비반응자 사이에서 비교 평가(기준선 및 3/6/12개월)되고 사후 분석은 임상 상태 및 개별 환자의 스트레스/우울 수준.

포함/제외 기준을 충족하는 연령 및 성별이 일치하는 외관상 건강한 자원 봉사자는 동일한 기간 동안 병원 직원으로부터 모집되고 통제 역할을 합니다. 환자와 건강한 개인 사이의 리듬.

모든 참가자는 정보에 입각한 동의서에 서명하고 절차는 1975/83 헬싱키 선언에 따릅니다. 이 연구는 Laikon Athens University-Hospital 과학 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호 E.Σ. 38/21-01-2021).

연구 유형

관찰

등록 (예상)

50

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

  • 그리스
      • Athens, 그리스, 11527
        • 모병
        • Laiko General Hospital
        • 연락하다:
        • 연락하다:
        • 수석 연구원:
          • Petros Sfikakis, M.D.
        • 부수사관:
          • Maria Tektonidou, M.D.
        • 부수사관:
          • George Chrousos, M.D, PhD

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

20년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

샘플링 방법

비확률 샘플

연구 인구

류마티스 및 자가면역 질환을 위해 외래 진료소를 방문하는 2010 ACR/EULAR 분류 기준을 충족하는 모든 연속 성인 환자.

설명

포함 기준:

다음과 같은 RA 성인 환자(2010 ACR/EULAR 분류 기준 충족):

  1. 새로 진단되어 치료를 시작하려는 경우, 또는
  2. 적어도 6개월 동안 코르티코스테로이드 치료를 중단하는 경우 활동성 질병(생물학적 또는 cDMARD의 추가 또는 코르티코스테로이드 유무에 관계없이 생물학적 제제의 변경)으로 인해 약물 치료의 단계적 확대가 필요합니다.

제외 기준:

  • 만성 신장 질환 3b기 이상,
  • 항종양 치료,
  • TSH>10 IU/lt,
  • 쿠싱 증후군
  • 부갑상선기능저하증/부갑상선기능항진증
  • 에스트로겐 대체 요법
  • 인슐린 치료 또는 HBA1c>7.5%,
  • BMI>35
  • 임신

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 관찰 모델: 보병대
  • 시간 관점: 유망한

코호트 및 개입

그룹/코호트
개입 / 치료
류마티스 관절염 환자 및 3/6/12개월에 좋은 반응
포함/제외 기준을 충족하고 EULAR 가이드라인에 따라 모집 시 3/6 또는 12개월에 좋은 반응을 보이는 류마티스 관절염 환자(코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않음) RA 치료에 대한 EULAR 권장 사항에 따라 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않음)가 있거나 없는 DMARD의 모든 종류 또는 조합에 대한 임상의의 판단.
의약품: DMARD
환자는 RA 치료에 대한 EULAR 권장 사항에 따라 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않음)를 포함하거나 포함하지 않는 DMARD의 모든 종류 또는 조합으로 임상의의 판단에 따라 치료될 것입니다.
다른 이름들:
  • 15mg/일을 초과하지 않는 코르티코스테로이드 요법
류마티스 관절염 환자 및 3/6/12개월에 없음

포함/제외 기준을 충족하고 EULAR 지침에 따라 모집 시 3/6 또는 12개월에 반응이 없는 류마티스 관절염 환자.

환자는 RA 치료에 대한 EULAR 권장 사항에 따라 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않음)를 포함하거나 포함하지 않는 DMARD의 모든 종류 또는 조합으로 임상의의 판단에 따라 치료될 것입니다.
의약품: DMARD
환자는 RA 치료에 대한 EULAR 권장 사항에 따라 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드 요법은 15mg/일을 초과하지 않음)를 포함하거나 포함하지 않는 DMARD의 모든 종류 또는 조합으로 임상의의 판단에 따라 치료될 것입니다.
다른 이름들:
  • 15mg/일을 초과하지 않는 코르티코스테로이드 요법

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
코르티솔의 일주기 리듬
기간: 유리 코르티솔 수치를 측정하기 위해 미리 예정된 시간인 오전 8시에 타액 샘플을 채취합니다.
코르티솔 측정을 위한 타액 샘플은 Salivette 장치(Sarstedt, Nümbrecht, Germany)를 사용하여 수집됩니다. 참가자는 수집 전 1시간 동안 식사와 양치질을 삼가야 합니다. 측정은 자동 분석기 Cobas e411-Roche Diagnostics(GmbH, Mannheim)에서 전기화학발광 면역분석으로 수행됩니다. 검출 한계는 0.054mcg/dL이고 분석 내 및 분석 간 CV는 0.137mcg/dL의 농도에서 각각 6.1% 및 11.8%입니다.
유리 코르티솔 수치를 측정하기 위해 미리 예정된 시간인 오전 8시에 타액 샘플을 채취합니다.
코르티솔의 일주기 리듬
기간: 유리 코르티솔 수치를 측정하기 위해 정오에 타액 샘플을 채취합니다.
코르티솔 측정을 위한 타액 샘플은 Salivette 장치(Sarstedt, Nümbrecht, Germany)를 사용하여 수집됩니다. 참가자는 수집 전 1시간 동안 식사와 양치질을 삼가야 합니다. 측정은 자동 분석기 Cobas e411-Roche Diagnostics(GmbH, Mannheim)에서 전기화학발광 면역분석으로 수행됩니다. 검출 한계는 0.054mcg/dL이고 분석 내 및 분석 간 CV는 0.137mcg/dL의 농도에서 각각 6.1% 및 11.8%입니다.
유리 코르티솔 수치를 측정하기 위해 정오에 타액 샘플을 채취합니다.
코르티솔의 일주기 리듬
기간: 유리 코르티솔 수치 측정을 위해 오후 6시에 타액 샘플을 채취합니다.
코르티솔 측정을 위한 타액 샘플은 Salivette 장치(Sarstedt, Nümbrecht, Germany)를 사용하여 수집됩니다. 참가자는 수집 전 1시간 동안 식사와 양치질을 삼가야 합니다. 측정은 자동 분석기 Cobas e411-Roche Diagnostics(GmbH, Mannheim)에서 전기화학발광 면역분석으로 수행됩니다. 검출 한계는 0.054mcg/dL이고 분석 내 및 분석 간 CV는 0.137mcg/dL의 농도에서 각각 6.1% 및 11.8%입니다.
유리 코르티솔 수치 측정을 위해 오후 6시에 타액 샘플을 채취합니다.
코르티솔의 일주기 리듬
기간: 유리 코르티솔 수치 측정을 위해 침 샘플을 오후 10시에 채취합니다.
코르티솔 측정을 위한 타액 샘플은 Salivette 장치(Sarstedt, Nümbrecht, Germany)를 사용하여 수집됩니다. 참가자는 수집 전 1시간 동안 식사와 양치질을 삼가야 합니다. 측정은 자동 분석기 Cobas e411-Roche Diagnostics(GmbH, Mannheim)에서 전기화학발광 면역분석으로 수행됩니다. 검출 한계는 0.054mcg/dL이고 분석 내 및 분석 간 CV는 0.137mcg/dL의 농도에서 각각 6.1% 및 11.8%입니다.
유리 코르티솔 수치 측정을 위해 침 샘플을 오후 10시에 채취합니다.

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
혈청 DHEAS 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
DHEAS 수준 측정(Immulite 2000 Siemen)
하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
혈청 DHEAS 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간에 치료 3개월 후 환자로부터 혈액 샘플을 채취합니다.
DHEAS 수준 측정(Immulite 2000 Siemen)
하룻밤 금식 후 아침 시간에 치료 3개월 후 환자로부터 혈액 샘플을 채취합니다.
혈청 DHEAS 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간에 치료 6개월 후 환자로부터 혈액 샘플을 채취합니다.
DHEAS 수준 측정(Immulite 2000 Siemen)
하룻밤 금식 후 아침 시간에 치료 6개월 후 환자로부터 혈액 샘플을 채취합니다.
혈청 DHEAS 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간 동안 치료 12개월에 환자로부터 혈액 샘플을 채취합니다.
DHEAS 수준 측정(Immulite 2000 Siemen)
하룻밤 금식 후 아침 시간 동안 치료 12개월에 환자로부터 혈액 샘플을 채취합니다.
혈장 ACTH 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
아침 혈장 ACTH 수준의 측정은 IMMULITE 2000 Immunoassay System(Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd, UK)에서 고체상, 2개 부위 화학발광 면역분석을 사용합니다. ). ACTH 측정의 분석 감도는 5pg/mL입니다. . ACTH에 대한 분석 내 및 분석 간 변동 계수(CV) 범위는 각각 6.7~9.5% 및 6.1~10%입니다.
하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
혈청 CRP 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
혈청 고감도 CRP(hsCRP)는 IMMULITE 2000 Immunoassay System(Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd, UK)에서 고상, 2개 부위 화학발광 면역분석법을 사용하여 측정됩니다. hsCRP 측정의 분석 민감도는 0.1mg/L입니다. 시료 농도에 따라 hsCRP에 대한 분석 내 및 분석 간 변동 계수(CV)는 각각 2.8~8.7% 및 3.1~8.7%입니다.
하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
혈청 IL-6 수치
기간: 하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
IL-6 수준의 측정은 Quantikine ELISA 키트(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 샌드위치 효소 면역분석으로 검출되었습니다. DIAsource 알도스테론 분석의 검출 하한은 15pg/mL이고 분석 내 및 분석 간 CV는 시료 농도에 따라 각각 4.5~8.7%입니다. IL-6의 더 낮은 검출 가능 측정값은 0.70pg/mL이고 분석 간 및 분석 내 정밀도 범위는 각각 1.6~4.2 및 3.3~6.4입니다.
하룻밤 금식 후 아침 시간에 모집 즉시 환자 및 대조군으로부터 혈액 샘플을 얻을 것입니다.

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National and Kapodistrian University of Athens

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2022년 2월 2일

기본 완료 (예상)

2023년 5월 30일

연구 완료 (예상)

2023년 6월 30일

연구 등록 날짜

최초 제출

2022년 9월 19일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2022년 12월 30일

처음 게시됨 (추정)

2023년 1월 4일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (추정)

2023년 1월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 12월 30일

마지막으로 확인됨

2022년 12월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • EΣ-38/ 21-1-2021

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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