Cortisol Circadian Rhythm hos pasienter med RA (CortRyRA)

Det er velkjent at en andel av pasienter med RA alltid har behov for selv små doser glukokortikoider for å opprettholde klinisk remisjon, til tross for samtidig behandling med konvensjonelle og biologiske sykdomsmodifiserende legemidler (DMARDs). The European League Against Rheumatism (EULAR), erkjenner det kritiske problemet med de GCs-induserte komplikasjonene, foreslått i den siste oppdateringen av retningslinjene for RA-håndtering nedtrapping (ved vedvarende klinisk remisjon) av oral GCs-behandling på det tidligst mulige tidspunktet for terapeutisk forløp og til laveste daglige dose, fortrinnsvis <7,5 mg/dag (prednisonekvivalent), til det endelige målet om abstinens er oppnådd. I klinisk praksis er disse retningslinjene ofte vanskelige å følge. I alle fall er manglende evne til å trappe ned oral GC under 7,5 mg/dag med prednison eller tilsvarende syntetisk GC inkludert i den nylige definisjonen av vanskelig å behandle RA.

Eksperimentelle og kliniske data har antydet at utilstrekkelig produksjon av endogen kortisol i forhold til økte kliniske behov assosiert med den systemiske inflammatoriske responsen, utformet som "disproporsjonsprinsippet", kan fungere ved RA. Selv om de underliggende molekylære mekanismene er ukjente, kan både kronisk overekspresjon av proinflammatoriske cytokiner og kronisk stress bidra mest i hyporesponsiviteten til hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og målvevets glukokortikoidresistens som er beskrevet, men ikke systematisk studert. Dermed kan det være nødvendig med en nøyaktig longitudinell vurdering av endogen kortisolproduksjon for optimal RA-behandling.

Nylig har etterforskerne vurdert døgnrytmen for kortisol, ved bruk av spyttmålinger, hos pasienter med akutt virusinfeksjon, som COVID-19, sammenlignet med friske kontroller. I denne studien hadde COVID-19-pasienter nesten 6 ganger høyere gjennomsnittlig serum-CRP og IL-6-nivåer enn kontroller (p<0,001), mens spyttkortisolnivåene om morgenen var like i de to gruppene. Daglig kortisolrytme hos disse pasientene ble sløvet, med økte kvelds- og nattlige nivåer, noe som resulterte i høyere tidsintegrert daglig kortisolsekresjon hos pasienter enn kontroller (areal under kurven: 4,81±2,46) vs.2,75±0,810, henholdsvis p<0,001).

Basert på ovenstående vil etterforskerne teste hypotesen om at en nedsatt funksjonsreserve av binyrebarken, på grunn av kronisk overuttrykk av pro-inflammatoriske cytokiner og/eller kronisk stress kan bidra til utvikling av RA og/eller assosieres med vanskelig å behandle RA. Hvis dette er tilfelle, kan en forstyrret kortisol døgnrytme som reflekterer denne svekkelsen tjene som en prediktor for vanskelig å behandle RA.

For å løse dette problemet, utformet etterforskerne følgende studie, med tanke på det faktum at den testede hypotesen ser ut til å være en JANUS-hypotese siden de pasientene som trenger kortikosteroider for å opprettholde lav sykdomsaktivitet eller remisjon kan ha enten høy eller lav kveld. /natt kortisolnivåer ved baseline.

Studere design

Dette er en enkeltsenter prospektiv kohortstudie av 50 påfølgende RA voksne pasienter (oppfyller 2010 ACR/EULAR klassifiseringskriteriene) som er:

1. nydiagnostisert og skal starte behandling, eller
2. krever opptrapping av medikamentell behandling på grunn av aktiv sykdom (tillegg av biologisk eller cDMARD eller endring av biologisk med eller uten kortikosteroider) forutsatt at de er uten kortikosteroidbehandling i minst 3 måneder.

Pasienter vil bli behandlet i henhold til klinikerens vurdering med alle typer eller kombinasjoner av DMARDs med eller uten kortikosteroider (kortikosteroidregimer overstiger ikke 15 mg/dag), etter EULAR-anbefalinger for RA-behandling.

Tidspunkter for vurdering:

Baseline (dag 0), måneder 3, måneder 6 og 12 måneder. Blodprøver, daglige spyttkortisolprøver og spørreskjemaer vedrørende selvopplevd stress og Hamilton-skala for depresjon vil bli samlet inn fra alle rekrutterte individer. Viktig MERK: de som tar kortikosteroider ved 3 og/eller 6 måneder (helst under 7,5 mg prezolon) vil bli bedt om å stoppe kortikosteroidbehandlingen i 48 timer før spyttmålinger.

Pasientenes klassifisering vil være basert på EULAR-respons på behandlingskriterier for RA ved måned 3 og måned 6 og 12 måneder sammenlignet med baseline (pasienter med moderat og god respons kan vurderes sammen).

Pasienter vil bli rekruttert fra poliklinikken for revmatologi og autoimmune sykdommer ved Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, lokalisert ved LAIKO University Hospital, 17 Agiou Thoma, 11527, Athen, Hellas.

Kortisol døgnrytme vil bli sammenlignet vurdert (ved baseline og ved 3/6/12 måneder) mellom respondere vs non-responders og en post-hoc analyse vil bli utført på longitudinelle endringer i kortisol døgnrytme i forhold til klinisk status og stress/depresjonsnivåer hos den enkelte pasient.

Alders- og kjønnsmatchede tilsynelatende friske frivillige som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil bli rekruttert fra sykehuspersonellet i samme tidsperiode og tjene som kontroller, i en case-control, tverrsnittsanalyse for å undersøke forskjeller mellom døgnkortisol rytme mellom pasienter og friske individer.

Alle deltakere vil signere et informert samtykke og prosedyrene som følges vil være i samsvar med 1975/83-erklæringen fra Helsinki. Studien er godkjent av den vitenskapelige komiteen ved Laikon Athens universitetssykehus (godkjenningsnummer E.Σ. 38/21-01-2021).