Cortisol-zirkadianer Rhythmus bei Patienten mit RA (CortRyRA)

Es ist allgemein bekannt, dass ein Teil der Patienten mit RA trotz gleichzeitiger Behandlung mit konventionellen und biologischen krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln (DMARDs) immer selbst kleine Dosen von Glukokortikoiden benötigt, um die klinische Remission aufrechtzuerhalten. Die Europäische Liga gegen Rheumatismus (EULAR), in Anerkennung des kritischen Problems der GC-induzierten Komplikationen, die in der jüngsten Aktualisierung der RA-Behandlungsleitlinien vorgeschlagen wurden, die orale GC-Behandlung (bei anhaltender klinischer Remission) zum frühestmöglichen Zeitpunkt des Therapieverlaufs und vorzugsweise auf die niedrigste Tagesdosis auszuschleichen < 7,5 mg/Tag (Prednison-Äquivalent), bis das endgültige Entzugsziel erreicht ist. In der klinischen Praxis sind diese Richtlinien oft schwer zu befolgen. In jedem Fall ist die Unfähigkeit, die orale GC auf weniger als 7,5 mg Prednison pro Tag oder eine gleichwertige synthetische GC zu reduzieren, in der jüngsten Definition der schwer zu behandelnden RA enthalten.

Experimentelle und klinische Daten deuten darauf hin, dass bei RA eine unzureichende Produktion von endogenem Cortisol im Verhältnis zu einem erhöhten klinischen Bedarf im Zusammenhang mit der systemischen Entzündungsreaktion, das als „Disproportionsprinzip“ bezeichnet wird, wirksam sein kann. Obwohl die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen unbekannt sind, können sowohl die chronische Überexpression proinflammatorischer Zytokine als auch chronischer Stress am stärksten zur Hyporeaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und der Glukokortikoidresistenz des Zielgewebes beitragen, die beschrieben, aber nicht systematisch untersucht wurden. Daher kann eine genaue Längsschnittbewertung der endogenen Cortisolproduktion für ein optimales RA-Management erforderlich sein.

Kürzlich haben die Forscher den zirkadianen Cortisol-Rhythmus anhand von Speichelmessungen bei Patienten mit akuter Virusinfektion, wie COVID-19, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen bewertet. In dieser Studie hatten COVID-19-Patienten fast 6-fach höhere mittlere Serum-CRP- und IL-6-Spiegel als Kontrollen (p < 0,001), während die Kortisolspiegel im morgendlichen Speichel in beiden Gruppen ähnlich waren. Der tägliche Cortisolrhythmus war bei diesen Patienten abgestumpft, mit erhöhten abendlichen und nächtlichen Spiegeln, was zu einer höheren zeitintegrierten täglichen Cortisolsekretion bei Patienten als bei Kontrollen führte (Fläche unter der Kurve: 4,81 ± 2,46 vs. 2,75 ± 0,810, p < 0,001).

Auf der Grundlage des oben Gesagten werden die Forscher die Hypothese testen, dass eine beeinträchtigte Funktionsreserve der Nebennierenrinde aufgrund einer chronischen Überexpression entzündungsfördernder Zytokine und/oder chronischem Stress zur Entwicklung von RA beitragen und/oder mit einer schwierigen Behandlung einhergehen kann RA. Wenn dies der Fall ist, kann ein gestörter zirkadianer Cortisol-Rhythmus, der diese Beeinträchtigung widerspiegelt, als Prädiktor für eine schwer behandelbare RA dienen.

Um dieses Problem anzugehen, entwarfen die Forscher die folgende Studie unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die getestete Hypothese eine JANUS-Hypothese zu sein scheint, da die Patienten, die Kortikosteroide benötigen, um eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission aufrechtzuerhalten, entweder einen hohen oder einen niedrigen Abend haben könnten /Nacht Cortisolspiegel zu Studienbeginn.

Studiendesign

Dies ist eine monozentrische prospektive Kohortenstudie mit 50 aufeinanderfolgenden erwachsenen RA-Patienten (die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllen), die:

1. neu diagnostiziert wurden und mit der Behandlung beginnen werden, oder
2. erfordern eine Eskalation der medikamentösen Behandlung aufgrund einer aktiven Erkrankung (Zusatz eines Biologikums oder cDMARD oder Wechsel des Biologikums mit oder ohne Kortikosteroide), vorausgesetzt, dass die Kortikosteroidbehandlung für mindestens 3 Monate abgesetzt wurde.

Die Patienten werden gemäß dem Ermessen des Arztes mit jeder Art oder Kombination von DMARDs mit oder ohne Kortikosteroiden (Kortikosteroid-Schemata überschreiten nicht 15 mg/Tag) gemäß den EULAR-Empfehlungen für die RA-Behandlung behandelt.

Bewertungszeitpunkte:

Baseline (Tag 0), Monate 3, Monate 6 und 12 Monate. Von allen rekrutierten Personen werden Blutproben, tägliche Speichel-Cortisolproben und Fragebögen zum selbst wahrgenommenen Stress und zur Hamilton-Skala für Depressionen gesammelt. Wichtiger Hinweis: Denjenigen, die nach 3 und/oder 6 Monaten Kortikosteroide (vorzugsweise weniger als 7,5 mg Prezolon) einnehmen, wird geraten, die Kortikosteroidbehandlung 48 Stunden vor der Speichelmessung abzusetzen.

Die Klassifizierung der Patienten basiert auf dem EULAR-Ansprechen auf die Behandlungskriterien für RA in Monat 3 und Monat 6 und 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert (Patienten mit mäßigem und gutem Ansprechen können zusammen betrachtet werden).

Die Patienten werden aus der Ambulanz für Rheumatologie und Autoimmunerkrankungen der Medizinischen Fakultät der National- und Kapodistrian-Universität Athen im LAIKO-Universitätskrankenhaus, 17 Agiou Thoma, 11527, Athen, Griechenland, rekrutiert.

Der zirkadiane Cortisol-Rhythmus wird vergleichend bewertet (zu Studienbeginn und nach 3/6/12 Monaten) zwischen Respondern und Non-Respondern, und es wird eine Post-hoc-Analyse der Längsveränderungen des zirkadianen Cortisol-Rhythmus in Bezug auf den klinischen Status und durchgeführt Stress-/Depressionsniveaus der einzelnen Patienten.

Scheinbar gesunde Freiwillige im gleichen Alter und Geschlecht, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden im selben Zeitraum vom Krankenhauspersonal rekrutiert und dienen als Kontrollen in einer Fall-Kontroll-Querschnittsanalyse, um Unterschiede zwischen circadianem Cortisol zu untersuchen Rhythmus zwischen Patienten und Gesunden.

Alle Teilnehmer unterzeichnen eine Einverständniserklärung und die befolgten Verfahren stehen im Einklang mit der Deklaration von Helsinki von 1975/83. Die Studie wurde vom wissenschaftlichen Komitee des Laikon Athens University-Hospital genehmigt (Genehmigungsnummer E.Σ. 38/21-01-2021).