Циркадный ритм кортизола у пациентов с РА (CortRyRA)

Хорошо известно, что часть пациентов с РА всегда нуждается даже в малых дозах глюкокортикоидов для поддержания клинической ремиссии, несмотря на сопутствующее лечение традиционными и биологическими препаратами, модифицирующими заболевание (БМАРП). Европейская лига против ревматизма (EULAR), признавая критическую проблему осложнений, вызванных ГК, предложенную в самом последнем обновлении рекомендаций по ведению пациентов с РА, снижение (при устойчивой клинической ремиссии) лечения пероральными ГК в самый ранний возможный момент терапевтического курса и до самой низкой суточной дозы, предпочтительно <7,5 мг/день (эквивалент преднизолона), пока не будет достигнута конечная цель отмены. В клинической практике этим рекомендациям часто трудно следовать. В любом случае невозможность снижения дозы перорального ГК ниже 7,5 мг/сут преднизолона или эквивалентного синтетического ГК включена в недавнее определение трудно поддающегося лечению РА.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что неадекватная продукция эндогенного кортизола по сравнению с повышенными клиническими потребностями, связанными с системной воспалительной реакцией, известная как «принцип диспропорции», может действовать при РА. Хотя лежащие в основе молекулярные механизмы неизвестны, как хроническая сверхэкспрессия провоспалительных цитокинов, так и хронический стресс могут в наибольшей степени способствовать гипореактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и резистентности ткани-мишени к глюкокортикоидам, которые были описаны, но систематически не изучались. Таким образом, для оптимального лечения РА может потребоваться точная лонгитюдная оценка продукции эндогенного кортизола.

Недавно исследователи оценили циркадный ритм кортизола, используя измерения слюны, у пациентов с острой вирусной инфекцией, такой как COVID-19, по сравнению со здоровыми людьми. В этом исследовании у пациентов с COVID-19 средний уровень СРБ и ИЛ-6 в сыворотке был почти в 6 раз выше, чем у контрольной группы (p<0,001). тогда как утренние уровни кортизола в слюне были одинаковыми в двух группах. Суточный ритм кортизола у этих пациентов был притуплен, с повышенным вечерним и ночным уровнем, что приводило к более высокой интегральной по времени суточной секреции кортизола у пациентов, чем у контрольной группы (площадь под кривой: 4,81±2,46). против 2,75±0,810, соответственно, р<0,001).

На основании вышеизложенного исследователи проверят гипотезу о том, что нарушение функционального резерва коры надпочечников из-за хронической гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов и/или хронического стресса может способствовать развитию РА и/или ассоциироваться с трудноизлечимыми заболеваниями. РА. Если это так, то нарушение циркадного ритма кортизола, отражающее это нарушение, может служить предиктором тяжело поддающегося лечению РА.

Чтобы решить эту проблему, исследователи разработали следующее исследование, принимая во внимание тот факт, что тестируемая гипотеза, по-видимому, является гипотезой JANUS, поскольку те пациенты, которые нуждаются в кортикостероидах для поддержания низкой активности заболевания или ремиссии, могут иметь либо высокую, либо низкую вечернюю активность. /ночные уровни кортизола на исходном уровне.

Дизайн исследования

Это одноцентровое проспективное когортное исследование 50 последовательных взрослых пациентов с РА (соответствующих критериям классификации ACR/EULAR 2010 г.), которые:

1. недавно поставлен диагноз и собираются начать лечение, или
2. требуют эскалации медикаментозного лечения в связи с активным заболеванием (добавление биологических препаратов или cDMARD или замена биологических препаратов с кортикостероидами или без них) при условии, что лечение кортикостероидами не проводится в течение как минимум 3 месяцев.

Пациентов будут лечить в соответствии с клиницистским заключением любым видом или комбинацией БПВП с кортикостероидами или без них (режимы кортикостероидов не превышают 15 мг/день) в соответствии с рекомендациями EULAR по лечению РА.

Временные точки оценки:

Исходный уровень (день 0), месяцы 3, месяцы 6 и 12 месяцев. Образцы крови, суточные образцы кортизола слюны и анкеты, касающиеся самовоспринимаемого стресса и шкалы Гамильтона для депрессии, будут собраны у всех набранных лиц. Важное ПРИМЕЧАНИЕ: тем, кто принимает кортикостероиды в возрасте 3 и/или 6 месяцев (предпочтительно менее 7,5 мг презолона), будет рекомендовано прекратить лечение кортикостероидами за 48 часов до измерения слюны.

Классификация пациентов будет основываться на ответе EULAR на критерии лечения РА через 3, 6 и 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем (пациенты с умеренным и хорошим ответом могут рассматриваться вместе).

Пациенты будут набраны из амбулаторной клиники ревматологии и аутоиммунных заболеваний Медицинской школы Афинского национального и Каподистрийского университета, расположенной в университетской больнице LAIKO, 17 Агиу Тома, 11527, Афины, Греция.

Будет проведена сравнительная оценка циркадного ритма кортизола (на исходном уровне и через 3/6/12 месяцев) между ответившими и не ответившими, и будет проведен постфактум анализ лонгитюдных изменений циркадного ритма кортизола в зависимости от клинического состояния и уровень стресса/депрессии у отдельных пациентов.

Здоровые добровольцы соответствующего возраста и пола, отвечающие критериям включения/исключения, будут набраны из персонала больницы в течение того же периода времени и будут служить в качестве контроля, в случае-контроль, поперечного анализа для изучения различий между циркадным кортизолом. ритм между больными и здоровыми людьми.

Все участники подпишут информированное согласие, а применяемые процедуры будут соответствовать Хельсинкской декларации 1975/83 гг. Исследование одобрено научным комитетом Афинского университета-больницы Лайкон (номер одобрения E.Σ. 38/21-01-2021).