Ritmo circadiano del cortisolo in pazienti con AR (CortRyRA)

È ben noto che una percentuale di pazienti con AR ha sempre bisogno anche di piccole dosi di glucocorticoidi per mantenere la remissione clinica, nonostante il trattamento concomitante con farmaci convenzionali e biologici modificanti la malattia (DMARD). La European League Against Rheumatism (EULAR), riconoscendo il problema critico delle complicanze indotte dai GC, suggerito nel più recente aggiornamento delle linee guida per la gestione dell'AR, riducendo gradualmente (in caso di remissione clinica sostenuta) il trattamento orale con GC al più presto possibile del decorso terapeutico e alla dose giornaliera più bassa, preferibilmente <7,5 mg/giorno (equivalente al prednisone), fino al raggiungimento dell'obiettivo finale della sospensione. Nella pratica clinica, queste linee guida sono spesso difficili da seguire. In ogni caso, l'impossibilità di ridurre gradualmente la GC orale al di sotto di 7,5 mg/die di prednisone o una GC sintetica equivalente è inclusa nella recente definizione di AR difficile da trattare.

Dati sperimentali e clinici hanno suggerito che una produzione inadeguata di cortisolo endogeno rispetto alle esigenze cliniche aumentate associate alla risposta infiammatoria sistemica, coniata come "principio di sproporzione", può operare nell'AR. Sebbene i meccanismi molecolari sottostanti siano sconosciuti, sia la sovraespressione cronica di citochine proinfiammatorie che lo stress cronico possono contribuire maggiormente all'iporeattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e alla resistenza ai glucocorticoidi del tessuto bersaglio che sono stati descritti, ma non studiati sistematicamente. Pertanto, per una gestione ottimale dell'AR può essere necessaria una precisa valutazione longitudinale della produzione endogena di cortisolo.

Recentemente i ricercatori hanno valutato il ritmo circadiano del cortisolo, utilizzando misurazioni della saliva, in pazienti con infezione virale acuta, come il COVID-19, confrontandolo con controlli sani. In questo studio i pazienti affetti da COVID-19 avevano livelli medi di CRP e IL-6 nel siero quasi 6 volte superiori rispetto ai controlli (p<0,001), mentre i livelli di cortisolo salivare del mattino erano simili nei due gruppi. Il ritmo diurno del cortisolo in questi pazienti era attenuato, con un aumento dei livelli serali e notturni, con conseguente maggiore secrezione giornaliera di cortisolo integrata nel tempo nei pazienti rispetto ai controlli (area sotto la curva: 4,81±2,46 contro 2,75±0,810, rispettivamente, p<0,001).

Sulla base di quanto sopra, i ricercatori verificheranno l'ipotesi che una ridotta riserva funzionale della corteccia surrenale, a causa della sovraespressione cronica di citochine pro-infiammatorie e/o dello stress cronico, possa contribuire allo sviluppo dell'AR e/o associarsi a difficoltà di trattamento RA. Se questo è il caso, allora un ritmo circadiano del cortisolo disturbato che riflette questa menomazione può servire come predittore di RA difficile da trattare.

Per affrontare questo problema, i ricercatori hanno progettato il seguente studio, considerando il fatto che l'ipotesi testata sembra essere un'ipotesi JANUS poiché quei pazienti che hanno bisogno di corticosteroidi per mantenere una bassa attività della malattia o la remissione potrebbero avere una sera alta o bassa /notte livelli di cortisolo al basale.

Progettazione dello studio

Questo è uno studio prospettico di coorte monocentrico su 50 pazienti adulti consecutivi con AR (che soddisfano i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010) che sono:

1. appena diagnosticato e sta per iniziare il trattamento, o
2. richiedono un'escalation del trattamento farmacologico a causa della malattia attiva (aggiunta di farmaci biologici o cDMARD o cambio di farmaci biologici con o senza corticosteroidi) a condizione che il trattamento con corticosteroidi sia sospeso per almeno 3 mesi.

I pazienti saranno trattati secondo il giudizio del medico con qualsiasi tipo o combinazione di DMARD con o senza corticosteroidi (i regimi di corticosteroidi non superano i 15 mg/giorno), seguendo le raccomandazioni EULAR per il trattamento dell'AR.

Punti temporali di valutazione:

Basale (giorno 0), mesi 3, mesi 6 e 12 mesi. Saranno raccolti campioni di sangue, campioni di cortisolo salivare diurni e questionari riguardanti lo stress auto-percepito e la scala di Hamilton per la depressione da tutti gli individui reclutati. NOTA importante: a coloro che assumono corticosteroidi a 3 e/o 6 mesi (preferibilmente al di sotto di 7,5 mg di prezolon) verrà consigliato di interrompere il trattamento con corticosteroidi per 48 ore prima delle misurazioni della saliva.

La classificazione dei pazienti si baserà sulla risposta EULAR ai criteri di trattamento per l'AR al mese 3 e al mese 6 e 12 mesi rispetto al basale (i pazienti con risposta moderata e buona possono essere considerati insieme).

I pazienti saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale per la reumatologia e le malattie autoimmuni della facoltà di medicina, Università nazionale e capodistriana di Atene situata presso l'ospedale universitario LAIKO, 17 Agiou Thoma, 11527, Atene, Grecia.

Il ritmo circadiano del cortisolo sarà valutato comparativamente (al basale e a 3/6/12 mesi) tra responder Vs non-responder e sarà eseguita un'analisi post-hoc sui cambiamenti longitudinali nel ritmo circadiano del cortisolo in relazione allo stato clinico e livelli di stress/depressione dei singoli pazienti.

Volontari apparentemente sani di pari età e sesso che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione saranno reclutati dal personale dell'ospedale durante lo stesso periodo di tempo e serviranno come controlli, in un'analisi trasversale caso-controllo per indagare le differenze tra il cortisolo circadiano ritmo tra pazienti e individui sani.

Tutti i partecipanti firmeranno un consenso informato e le procedure seguite saranno conformi alla Dichiarazione di Helsinki del 1975/83. Lo studio è approvato dal comitato scientifico del Laikon Athens University-Hospital (Numero di approvazione E.Σ. 38/21-01-2021).