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Ritmo circadiano de cortisol en pacientes con AR (CortRyRA)

30 de diciembre de 2022 actualizado por: Maria Yavropoulou, National and Kapodistrian University of Athens

Una reserva funcional deteriorada de la corteza suprarrenal puede asociarse con AR difícil de tratar: ¿Puede un ritmo circadiano de cortisol alterado servir como predictor de AR difícil de tratar?

La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), reconociendo el problema crítico de las complicaciones del tratamiento a largo plazo con glucocorticoides en la actualización más reciente de las pautas de manejo para la artritis reumatoide, recomienda la reducción gradual (en remisión clínica sostenida) del tratamiento con glucocorticoides orales en el punto de tiempo más temprano factible del curso terapéutico y a la dosis diaria más baja, preferiblemente <7,5 mg/día (equivalente a prednisona), hasta que se logre el objetivo final de abstinencia. En la práctica clínica, estas pautas a menudo son difíciles de seguir debido al alto riesgo de brotes de la enfermedad después de disminuir o suspender la administración de glucocorticoides. Esta incapacidad de disminuir los glucocorticoides orales por debajo de 7,5 mg/día de prednisona o un glucocorticoide sintético equivalente se incluye en la definición reciente de artritis reumatoide de difícil tratamiento. El estudio SΕΜΙRΑ (Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis), un ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, comparó la reducción gradual de los glucocorticoides orales con la continuación de los glucocorticoides orales en dosis bajas. La población del estudio consistió en 259 pacientes con AR con baja actividad de la enfermedad en tratamiento con 5 mg por día de prednisona y tocilizumab, un anticuerpo anti-receptor de interleucina (IL)-6. El estudio demostró que el régimen de prednisona continua proporcionó un mejor mantenimiento de la remisión de la enfermedad que el régimen de prednisona en disminución durante el período de estudio de 24 semanas sin síntomas sugestivos de IA. Sin embargo, el protocolo del estudio no incluyó la evaluación bioquímica de la función adrenocortical.

Los datos experimentales y clínicos han sugerido que la producción inadecuada de cortisol endógeno en relación con las necesidades clínicas mejoradas asociadas con la respuesta inflamatoria sistémica, acuñada como el "principio de desproporción", puede operar en la artritis reumatoide. Aunque los mecanismos moleculares subyacentes aún se desconocen, tanto la sobreexpresión crónica de citoquinas proinflamatorias como el estrés crónico pueden contribuir a la hiporreactividad del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y la resistencia a los glucocorticoides del tejido diana que se ha descrito, pero no se ha estudiado sistemáticamente. Por lo tanto, puede ser necesaria una evaluación longitudinal precisa de la producción endógena de cortisol para el tratamiento óptimo de los pacientes con artritis reumatoide. Con base en lo anterior, los investigadores buscan investigar la hipótesis de que una reserva funcional deteriorada de la corteza suprarrenal, debido a la sobreexpresión crónica de citoquinas proinflamatorias y/o estrés crónico puede contribuir al desarrollo de la artritis reumatoide y/o asociarse con AR de difícil tratamiento. Si este es el caso, entonces un ritmo circadiano de cortisol alterado que refleja este deterioro puede servir como un predictor de AR difícil de tratar durante el primer diagnóstico. Para abordar este problema, los investigadores diseñaron un estudio de cohorte prospectivo que incluyó pacientes adultos con artritis reumatoide que requieren tratamiento farmacológico por primera vez o una escalada del tratamiento existente debido a la enfermedad activa. Los pacientes serán tratados según el criterio del médico con cualquier tipo o combinación de DMARD con o sin corticosteroides (los regímenes de corticosteroides cuando se inician no excederán los 15 mg/día y se administrarán durante al menos 3 meses), siguiendo las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la AR.

Los pacientes serán monitoreados al inicio del estudio, 3 meses, 6 meses y 12 meses, evaluando la respuesta de la enfermedad al tratamiento, la necesidad de continuar el tratamiento con glucocorticoides, los índices inflamatorios y los niveles de cortisol salival diurno. La clasificación de los pacientes se basará en la respuesta EULAR a los criterios de tratamiento para la AR y el ritmo circadiano de cortisol se evaluará comparativamente (al inicio y a los 3/6/12 meses) entre los grupos según la respuesta al tratamiento (directrices EULAR).

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Es bien sabido que una proporción de pacientes con AR siempre necesita incluso pequeñas dosis de glucocorticoides para mantener la remisión clínica, a pesar del tratamiento concomitante con fármacos modificadores de la enfermedad convencionales y biológicos (DMARD). La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), reconociendo el problema crítico de las complicaciones inducidas por GC, sugerido en la actualización más reciente de las pautas de manejo de la AR, la reducción gradual (en remisión clínica sostenida) del tratamiento con GC orales en el momento más temprano posible del curso terapéutico y a la dosis diaria más baja, preferiblemente <7,5 mg/día (equivalente a prednisona), hasta alcanzar el objetivo final de retirada. En la práctica clínica, estas pautas suelen ser difíciles de seguir. En cualquier caso, la imposibilidad de disminuir los GC orales por debajo de 7,5 mg/día de prednisona o un GC sintético equivalente se incluye en la reciente definición de AR de difícil tratamiento.

Los datos experimentales y clínicos han sugerido que la producción inadecuada de cortisol endógeno en relación con las necesidades clínicas mejoradas asociadas con la respuesta inflamatoria sistémica, acuñada como el "principio de desproporción", puede operar en la AR. Aunque se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes, tanto la sobreexpresión crónica de citoquinas proinflamatorias como el estrés crónico pueden contribuir más a la hiporreactividad del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y la resistencia a los glucocorticoides del tejido diana que se ha descrito, pero no se ha estudiado sistemáticamente. Por lo tanto, puede ser necesaria una evaluación longitudinal precisa de la producción endógena de cortisol para un manejo óptimo de la AR.

Recientemente, los investigadores evaluaron el ritmo circadiano del cortisol, utilizando mediciones de saliva, en pacientes con infección viral aguda, como la COVID-19, en comparación con controles sanos. En este estudio, los pacientes con COVID-19 tenían niveles medios de PCR sérica e IL-6 casi 6 veces más altos que los controles (p<0,001), mientras que los niveles de cortisol salival matutino fueron similares en los dos grupos. El ritmo diurno de cortisol en estos pacientes se atenuó, con un aumento de los niveles vespertinos y nocturnos, lo que resultó en una mayor secreción de cortisol diaria integrada en el tiempo en los pacientes que en los controles (área bajo la curva: 4,81 ± 2,46). vs 2.75±0.810, respectivamente, p<0,001).

Con base en lo anterior, los investigadores probarán la hipótesis de que una reserva funcional deteriorada de la corteza suprarrenal, debido a la sobreexpresión crónica de citoquinas proinflamatorias y/o estrés crónico puede contribuir al desarrollo de AR y/o asociarse con enfermedades difíciles de tratar. REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES. Si este es el caso, entonces un ritmo circadiano de cortisol alterado que refleje este deterioro puede servir como un predictor de AR difícil de tratar.

Para abordar este problema, los investigadores diseñaron el siguiente estudio, considerando el hecho de que la hipótesis probada parece ser una hipótesis de JANUS, ya que aquellos pacientes que necesitan corticosteroides para mantener baja la actividad de la enfermedad o la remisión podrían tener niveles altos o bajos de corticosteroides al anochecer. niveles de cortisol por noche al inicio del estudio.

Diseño del estudio

Este es un estudio de cohorte prospectivo de un solo centro de 50 pacientes adultos con AR consecutivos (que cumplen con los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010) que son:

  1. recién diagnosticados y van a iniciar tratamiento, o
  2. requieren una escalada del tratamiento farmacológico debido a la enfermedad activa (adición de un biológico o cDMARD o cambio de un biológico con o sin corticosteroides) siempre que estén fuera del tratamiento con corticosteroides durante al menos 3 meses.

Los pacientes serán tratados a criterio del médico con cualquier tipo o combinación de DMARD con o sin corticosteroides (los regímenes de corticosteroides no superan los 15 mg/día), siguiendo las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la AR.

Puntos temporales de evaluación:

Línea de base (día 0), meses 3, meses 6 y 12 meses. Se recolectarán muestras de sangre, muestras de cortisol salival diurno y cuestionarios sobre el estrés autopercibido y la escala de depresión de Hamilton de todos los individuos reclutados. NOTA IMPORTANTE: a los que estén tomando corticoides a los 3 y/o 6 meses (preferiblemente por debajo de 7,5 mg de prezolón) se les aconsejará suspender el tratamiento con corticoides durante 48 h antes de las mediciones de saliva.

La clasificación de los pacientes se basará en la respuesta EULAR a los criterios de tratamiento para la AR en el mes 3 y el mes 6 y 12 meses en comparación con el inicio (los pacientes con respuesta moderada y buena pueden considerarse juntos).

Los pacientes serán reclutados de la Clínica ambulatoria de Reumatología y enfermedades autoinmunes de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas ubicada en el Hospital Universitario LAIKO, 17 Agiou Thoma, 11527, Atenas, Grecia.

El ritmo circadiano de cortisol se evaluará comparativamente (al inicio y a los 3/6/12 meses) entre respondedores y no respondedores y se realizará un análisis post-hoc sobre los cambios longitudinales en el ritmo circadiano de cortisol en relación con el estado clínico y niveles de estrés/depresión de los pacientes individuales.

Voluntarios aparentemente sanos de la misma edad y sexo que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión serán reclutados del personal del hospital durante el mismo período de tiempo y servirán como controles, en un análisis transversal de casos y controles para investigar las diferencias entre el cortisol circadiano ritmo entre pacientes e individuos sanos.

Todos los participantes firmarán un consentimiento informado y los procedimientos seguidos estarán de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1975/83. El estudio está aprobado por el comité científico del Laikon Athens University-Hospital (Número de aprobación E.Σ. 38/21-01-2021).

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Anticipado)

50

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Maria Yavropoulou, M.D.
  • Número de teléfono: 00306936159517
  • Correo electrónico: myavropoulou@med.uoa.gr

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Petros Sfikakis, M.D.
  • Número de teléfono: 00306936233816
  • Correo electrónico: psfikakis@med.uoa.gr

Ubicaciones de estudio

  • Grecia
      • Athens, Grecia, 11527
        • Reclutamiento
        • Laiko General Hospital
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Petros Sfikakis, M.D.
        • Sub-Investigador:
          • Maria Tektonidou, M.D.
        • Sub-Investigador:
          • George Chrousos, M.D, PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

20 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Método de muestreo

Muestra no probabilística

Población de estudio

Todos los pacientes adultos consecutivos que cumplan los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010 que acudan a la consulta externa de Reumatología y enfermedades autoinmunes.

Descripción

Criterios de inclusión:

Pacientes adultos con AR (que cumplen los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010) que son:

  1. Recién diagnosticados y van a iniciar tratamiento, o
  2. requieren una escalada del tratamiento farmacológico debido a la enfermedad activa (adición de un biológico o cDMARD o cambio de un biológico con o sin corticosteroides) siempre que estén fuera del tratamiento con corticosteroides durante al menos 6 meses.

Criterio de exclusión:

  • enfermedad renal crónica etapa 3b y superior,
  • tratamiento antineoplásico,
  • TSH>10 UI/lt,
  • síndrome de Cushing
  • hipo/hiperparatiroidismo
  • terapia de reemplazo de estrógenos
  • tratamiento con insulina o HBA1c>7,5 %,
  • IMC>35
  • el embarazo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Modelos observacionales: Grupo
  • Perspectivas temporales: Futuro

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
pacientes con artritis reumatoide y buena respuesta a los 3/6/12 meses
Pacientes con artritis reumatoide que cumplan los criterios de inclusión/exclusión y muestren una buena respuesta a los 3/6 o 12 meses de reclutamiento según las guías EULAR con o sin corticosteroides (regímenes de corticosteroides no superen los 15 mg/día) Los pacientes serán tratados según criterio del médico con cualquier tipo o combinación de DMARD con o sin corticosteroides (los regímenes de corticosteroides no superan los 15 mg/día), siguiendo las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la AR.
Droga: DMARD
Los pacientes serán tratados a criterio del médico con cualquier tipo o combinación de DMARD con o sin corticosteroides (los regímenes de corticosteroides no superan los 15 mg/día), siguiendo las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la AR.
Otros nombres:
  • Regímenes de corticosteroides que no excedan los 15 mg/día
pacientes con artritis reumatoide y ninguno a los 3/6/12 meses

Pacientes con artritis reumatoide que cumplan los criterios de inclusión/exclusión y no muestren respuesta a los 3/6 o 12 meses tras el reclutamiento según las guías EULAR.

Los pacientes serán tratados a criterio del médico con cualquier tipo o combinación de DMARD con o sin corticosteroides (los regímenes de corticosteroides no superan los 15 mg/día), siguiendo las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la AR.
Droga: DMARD
Los pacientes serán tratados a criterio del médico con cualquier tipo o combinación de DMARD con o sin corticosteroides (los regímenes de corticosteroides no superan los 15 mg/día), siguiendo las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la AR.
Otros nombres:
  • Regímenes de corticosteroides que no excedan los 15 mg/día

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Ritmo circadiano de cortisol
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de saliva en puntos de tiempo preprogramados, a las 8 am, para medir los niveles de cortisol libre.
Las muestras de saliva para las mediciones de cortisol se recolectarán utilizando el dispositivo Salivette (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Se pedirá a los participantes que se abstengan de comer y cepillarse los dientes durante 1 hora antes de la extracción. Las mediciones se realizarán mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia en el analizador automático Cobas e411-Roche Diagnostics (GmbH, Mannheim). El límite de detección es 0,054 mcg/dL y el CV intra e interensayo es 6,1% y 11,8%, respectivamente, a la concentración de 0,137 mcg/dL.
Se obtendrán muestras de saliva en puntos de tiempo preprogramados, a las 8 am, para medir los niveles de cortisol libre.
Ritmo circadiano de cortisol
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de saliva a las 12 del mediodía para medir los niveles de cortisol libre.
Las muestras de saliva para las mediciones de cortisol se recolectarán utilizando el dispositivo Salivette (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Se pedirá a los participantes que se abstengan de comer y cepillarse los dientes durante 1 hora antes de la extracción. Las mediciones se realizarán mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia en el analizador automático Cobas e411-Roche Diagnostics (GmbH, Mannheim). El límite de detección es 0,054 mcg/dL y el CV intra e interensayo es 6,1% y 11,8%, respectivamente, a la concentración de 0,137 mcg/dL.
Se obtendrán muestras de saliva a las 12 del mediodía para medir los niveles de cortisol libre.
Ritmo circadiano de cortisol
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de saliva a las 6:00 p. m. para medir los niveles de cortisol libre.
Las muestras de saliva para las mediciones de cortisol se recolectarán utilizando el dispositivo Salivette (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Se pedirá a los participantes que se abstengan de comer y cepillarse los dientes durante 1 hora antes de la extracción. Las mediciones se realizarán mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia en el analizador automático Cobas e411-Roche Diagnostics (GmbH, Mannheim). El límite de detección es 0,054 mcg/dL y el CV intra e interensayo es 6,1% y 11,8%, respectivamente, a la concentración de 0,137 mcg/dL.
Se obtendrán muestras de saliva a las 6:00 p. m. para medir los niveles de cortisol libre.
Ritmo circadiano de cortisol
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de saliva a las 22:00 para medir los niveles de cortisol libre.
Las muestras de saliva para las mediciones de cortisol se recolectarán utilizando el dispositivo Salivette (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania). Se pedirá a los participantes que se abstengan de comer y cepillarse los dientes durante 1 hora antes de la extracción. Las mediciones se realizarán mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia en el analizador automático Cobas e411-Roche Diagnostics (GmbH, Mannheim). El límite de detección es 0,054 mcg/dL y el CV intra e interensayo es 6,1% y 11,8%, respectivamente, a la concentración de 0,137 mcg/dL.
Se obtendrán muestras de saliva a las 22:00 para medir los niveles de cortisol libre.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Niveles séricos de DHEAS
Periodo de tiempo: Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Medición de niveles de DHEAS (Immulite 2000 Siemen)
Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Niveles séricos de DHEAS
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de sangre de los pacientes a los 3 meses de tratamiento durante las horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Medición de niveles de DHEAS (Immulite 2000 Siemen)
Se obtendrán muestras de sangre de los pacientes a los 3 meses de tratamiento durante las horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Niveles séricos de DHEAS
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de sangre de los pacientes a los 6 meses de tratamiento durante las horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Medición de niveles de DHEAS (Immulite 2000 Siemen)
Se obtendrán muestras de sangre de los pacientes a los 6 meses de tratamiento durante las horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Niveles séricos de DHEAS
Periodo de tiempo: Se obtendrán muestras de sangre de los pacientes a los 12 meses de tratamiento durante las horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Medición de niveles de DHEAS (Immulite 2000 Siemen)
Se obtendrán muestras de sangre de los pacientes a los 12 meses de tratamiento durante las horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Niveles plasmáticos de ACTH
Periodo de tiempo: Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Medición de los niveles plasmáticos matutinos de ACTH mediante inmunoensayos de quimioluminiscencia de dos sitios en fase sólida en un sistema de inmunoensayo IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd, Reino Unido). ). La sensibilidad analítica para la medición de ACTH es de 5 pg/mL. . Los coeficientes de variación (CV) intraensayo e interensayo para ACTH oscilan entre 6,7 y 9,5 % y entre 6,1 y 10 %, respectivamente.
Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Niveles séricos de PCR
Periodo de tiempo: Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
La PCR sérica de alta sensibilidad (hsCRP) se medirá utilizando inmunoensayos de quimioluminiscencia de dos sitios de fase sólida en un sistema de inmunoensayo IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd, Reino Unido). La sensibilidad analítica para la medición de hsCRP es de 0,1 mg/l. Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo (CV) para hsCRP de 2.8 a 8.7 % y de 3.1 a 8.7 %, respectivamente, dependiendo de la concentración de la muestra.
Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
Niveles séricos de IL-6
Periodo de tiempo: Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.
La medición de los niveles de IL-6 se detectó mediante un inmunoensayo enzimático en sándwich utilizando el kit Quantikine ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE. UU.). El límite inferior de detección del ensayo de aldosterona DIAsource es de 15 pg/ml y el CV intraensayo e interensayo se sitúa entre el 4,5 y el 8,7 %, respectivamente, en función de la concentración de la muestra. La medida detectable más baja de IL-6 es de 0,70 pg/mL y la precisión interensayo e intraensayo osciló entre 1,6 y 4,2 y entre 3,3 y 6,4, respectivamente.
Las muestras de sangre se obtendrán de pacientes y controles inmediatamente después del reclutamiento en horas de la mañana después del ayuno nocturno.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National and Kapodistrian University of Athens

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

2 de febrero de 2022

Finalización primaria (Anticipado)

30 de mayo de 2023

Finalización del estudio (Anticipado)

30 de junio de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de septiembre de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de diciembre de 2022

Publicado por primera vez (Estimar)

4 de enero de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

4 de enero de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de diciembre de 2022

Última verificación

1 de diciembre de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • EΣ-38/ 21-1-2021

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

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Indeciso

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

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