Botensilimab, balstilimab a regorafenib pro léčbu pacientů s mikrosatelitním stabilním metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří pokročili předchozí chemoterapií

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce.

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic
• Věk: >= 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Schopný polykat a absorbovat perorální tablety

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená pokročilá, metastatická nebo progresivní progresivní oprava nesprávného párování (pMMR)/MSS adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku

  • Stav mikrosatelitů by měl být proveden podle místní standardní praxe (např. imunohistochemie [IHC] a/nebo polymerázová řetězová reakce [PCR] nebo sekvenování nové generace). Způsobilí jsou pouze účastníci s pMMR/MSS mCRC
• Pacienti by měli mít měřitelné metastatické onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Známý rozšířený stav RAS a BRAF podle místního standardu praxe. Stav TMB a PD-L1 bude shromažďován, jakmile bude k dispozici, ale nebude vyžadován pro registraci

• U pacientů musí dojít k progresi po expozici všem následujícím látkám:

  • Fluoropyrimidiny (kapecitabin nebo 5-FU)
  • irinotekan
  • oxaliplatina
  • Anti-EGFR terapie v případě RAS a BRAF divokého typu s primárním levým tlustým střevem

• Pacienti musí mít důkaz o progresi při nebo po poslední přijaté léčbě a do 6 měsíců před zařazením do studie

  • Pacienti, kteří netolerovali předchozí režimy systémové chemoterapie, jsou způsobilí, pokud existuje dokumentovaný důkaz klinicky významné intolerance navzdory adekvátním podpůrným opatřením
  • Adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii lze považovat za jednu linii chemoterapie pro pokročilé/metastatické onemocnění, pokud u účastníka došlo k recidivě onemocnění do 6 měsíců od dokončení
• U pacientů s metastatickým onemocněním jater nesmí mít pacienti v době zařazení do studie více než 5 metastáz v játrech.
• Pacienti bez jaterního metastatického onemocnění by měli být buď bez metastatického onemocnění jater v anamnéze nebo s anamnézou resekovaných nebo ablatovaných jaterních metastáz bez známek recidivy onemocnění v játrech alespoň 6 měsíců před zařazením
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (provádí se do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 x ULN, pokud není povolena přítomnost jaterních metastáz, pro které = < 5 x ULN (provedeno do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud není povolena přítomnost jaterních metastáz, pro které =< 5 x ULN (provádí se do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) (provádí se do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 2000/ul (provádí se během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (provedeno do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (provádí se během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (provedeno do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Albumin >= 3,0 g/dl (provádí se během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test (provede se do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak)

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se v průběhu studie zdržet sexuální aktivity po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce protokolární terapie

  • Ženy s neplodným potenciálem definované jako:

    • >= 50 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
    • amenorea >= 2 roky bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screeningu)
    • Stav je posthysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů

Kritéria vyloučení:

• Předchozí imunoterapie cílícími činidly PD-1 nebo PD-L1 nebo CTLA-4
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) během 14 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci během 30 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky = < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí alogenní transplantace orgánů
• Chirurgická intervence během 4 týdnů před studijní léčbou, s výjimkou menších procedur, jako je umístění portu
• Předchozí alergická reakce nebo přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léčiva
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením léčby, tj. s použitím látek modifikujících onemocnění nebo imunosupresiv
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) > 150, diastolický krevní tlak (DBP) > 90
• Anamnéza akutních trombotických žilních příhod v posledních 30 dnech před zařazením. Pokud do 30 dnů, pacient by měl užívat antikoagulancia a bez příznaků
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 12 měsíců od zařazení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association >= III) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu
• Symptomy obstrukčního střeva související s neresekovanou primární nebo karcinomatózou
• Jakákoli přetrvávající toxicita (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň >= 2) z předchozí léčby rakoviny, s výjimkou endokrinopatií stabilních na medikaci, stabilní neuropatie, která je stupně 1 nebo méně, a alopecie
• Nehojící se rány
• Symptomatické aktivní krvácení

• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy s následujícími výjimkami:

  • Léčené mozkové metastázy vyžadují a) chirurgickou resekci, nebo b) stereotaktickou radiochirurgii. Tito pacienti musí být bez steroidů >= 10 dní před randomizací za účelem léčby jejich mozkových metastáz. Opakované zobrazení mozku po chirurgické resekci nebo stereotaktické radiochirurgii alespoň 4 týdny po léčbě by mělo dokumentovat nedostatek progrese
• Souběžná nekolorektální druhá malignita (přítomná během screeningu) vyžadující léčbu nebo anamnézu nekolorektální druhé primární metastatické malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby. Pacienti s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže, nízkorizikového karcinomu prostaty způsobilého pro aktivní dohled nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří kdykoli podstoupili definitivní léčbu, jsou rovněž způsobilí
• Jakékoli známky současné intersticiální plicní choroby (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, komorbidity, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Známá předchozí infekce SARS-CoV-2 během 10 dnů u mírných nebo asymptomatických infekcí nebo 20 dnů u závažných/kritických onemocnění před cyklem 1 den 1 (C1D1)
• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Vhodné jsou pacienti na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné
• Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na HBV indikující akutní nebo chronickou infekci. Do studie jsou zahrnuti pacienti, kteří dostávají nebo dostali anti-HBV terapii a mají nedetekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HBV při screeningu není vyžadováno
• Známý aktivní virus hepatitidy C (HCV) stanovený pozitivní sérologií a potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pacienti s antiretrovirovou terapií nebo pacienti, kteří podstoupili antiretrovirovou léčbu, jsou vhodní za předpokladu, že jsou alespoň 6 měsíců před vstupem do studie bez virů pomocí PCR. Sérologické vyšetření na HCV při screeningu není vyžadováno
• Závislost na celkové parenterální výživě nebo nitrožilní hydrataci
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)