Botensilimab, balstilimab i regorafenib w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego ze stabilnymi przerzutami mikrosatelitarnymi, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszej chemioterapii

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego.

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wiek: >= 18 lat
• Grupa Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Potrafi połykać i wchłaniać tabletki doustne

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany, przerzutowy lub postępujący gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy (pMMR)/MSS

  • Status mikrosatelitarny należy przeprowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki (np. immunohistochemia [IHC] i/lub reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] lub sekwencjonowanie nowej generacji). Kwalifikują się tylko uczestnicy z pMMR/MSS mCRC
• Zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1 pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę przerzutową
• Znany rozszerzony status RAS i BRAF zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Statusy TMB i PD-L1 będą gromadzone, gdy będą dostępne, ale nie są wymagane do rejestracji

• Pacjenci muszą mieć progresję po ekspozycji na wszystkie z następujących czynników:

  • Fluoropirymidyny (kapecytabina lub 5-FU)
  • Irynotekan
  • Oksaliplatyna
  • Terapia anty-EGFR, jeśli RAS i BRAF typu dzikiego z pierwotną lewą okrężnicą

• Pacjenci muszą posiadać dowód progresji w dniu lub po ostatnim leczeniu oraz w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania

  • Pacjenci, którzy nie tolerowali wcześniejszych systemowych schematów chemioterapii, kwalifikują się, jeśli istnieją udokumentowane dowody na klinicznie istotną nietolerancję pomimo odpowiednich środków wspomagających
  • Chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa może być traktowana jako jedna linia chemioterapii zaawansowanej/przerzutowej choroby, jeśli u uczestnika wystąpił nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia
• W przypadku pacjentów z chorobą przerzutową do wątroby w momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć nie więcej niż 5 przerzutów do wątroby
• Pacjenci bez przerzutów do wątroby powinni być bez przerzutów do wątroby w wywiadzie lub z resekcją lub ablacją przerzutów do wątroby bez cech nawrotu choroby w wątrobie przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (należy wykonać w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, dla których dopuszczalne jest =< 5 x GGN (należy wykonać w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu leczenia, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, dla których dopuszczalne jest =< 5 x GGN (należy wykonać w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu leczenia, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 40 ml/min (zmierzony lub obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) (do wykonania w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Białe krwinki (WBC) >= 2000/ul (do wykonania w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (do wykonania w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ul (należy wykonać w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Płytki >= 75 000/mm^3 (do wykonania w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Albumina >= 3,0 g/dl (do wykonania w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy. Jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy (należy wykonać w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii, o ile nie zaznaczono inaczej)

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od współżycia seksualnego przez czas trwania badania przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii

  • Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowane jako:

    • >= 50 lat i nie miała miesiączki dłużej niż 1 rok
    • Brak miesiączki przez >= 2 lata bez histerektomii i obustronnego wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym)
    • Stan po histerektomii, obustronnej wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza immunoterapia z użyciem środków ukierunkowanych na PD-1, PD-L1 lub CTLA-4
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 14 dni lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki steroidów zastępujących nadnercza =< 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Przebyty allogeniczny przeszczep narządu
• Interwencja chirurgiczna w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem, z wyjątkiem drobnych zabiegów, takich jak założenie portu
• Wcześniejsza reakcja alergiczna lub nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia, tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby lub leków immunosupresyjnych
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 150, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90
• Historia ostrych zakrzepowych zdarzeń żylnych w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem. Jeśli w ciągu 30 dni pacjent powinien być na lekach przeciwzakrzepowych i bez objawów
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa >= III według New York Heart Association) lub poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Obturacyjne objawy jelitowe związane z nieresekcją pierwotną lub rakowatością
• Wszelkie utrzymujące się objawy toksyczności (stopień >= 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyłączeniem endokrynopatii stabilnych po lekach, stabilnej neuropatii stopnia 1. lub niższego oraz łysienia
• Nie gojące się rany
• Objawowe czynne krwawienie

• Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z następującymi wyjątkami:

  • Leczone przerzuty do mózgu wymagają a) resekcji chirurgicznej lub b) radiochirurgii stereotaktycznej. Pacjenci ci muszą być odstawieni od sterydów >= 10 dni przed randomizacją w celu opanowania przerzutów do mózgu. Ponowne obrazowanie mózgu po resekcji chirurgicznej lub radiochirurgii stereotaktycznej co najmniej 4 tygodnie od leczenia powinno udokumentować brak progresji
• Współistniejący drugi pierwotny nowotwór złośliwy inny niż jelito grube (obecny podczas badań przesiewowych) wymagający leczenia lub drugi pierwotny nowotwór złośliwy z przerzutami inny niż jelito grube w wywiadzie w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z wcześniejszym rakiem podstawnokomórkowym/płaskonabłonkowym skóry we wczesnym stadium, rakiem prostaty niskiego ryzyka kwalifikujący się do aktywnego nadzoru lub rakiem nieinwazyjnym lub rakiem in situ, którzy przeszli ostateczne leczenie w dowolnym momencie, również kwalifikują się
• Jakiekolwiek dowody na obecną śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub wcześniejszą ILD lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające dużych dawek glikokortykosteroidów
• Zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Historia lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, współistniejące choroby, terapię, jakiekolwiek aktywne infekcje lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub nie leżą w najlepszym interesie pacjenta do udziału, w opinii prowadzącego badanie
• Znana wcześniejsza infekcja SARS-CoV-2 w ciągu 10 dni w przypadku infekcji łagodnych lub bezobjawowych lub w ciągu 20 dni w przypadku ciężkiej/krytycznej choroby przed cyklem 1 dzień 1 (C1D1)
• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Kwalifikują się pacjenci otrzymujący stabilną, wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART) z niewykrywalnym mianem wirusa i prawidłową liczbą komórek CD4 przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HIV podczas badań przesiewowych nie są wymagane
• Wiadomo, że jest pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakikolwiek inny pozytywny test na obecność HBV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują lub otrzymywali terapię anty-HBV i mają niewykrywalny kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HBV podczas badań przesiewowych nie są wymagane
• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak określono w badaniach serologicznych i potwierdzono metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci w trakcie lub którzy otrzymywali terapię przeciwretrowirusową kwalifikują się pod warunkiem, że są wolni od wirusa metodą PCR przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HCV podczas badań przesiewowych nie są wymagane
• Uzależnienie od całkowitego żywienia pozajelitowego lub nawodnienia dożylnego
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)