Botensilimabi, balstilimabi ja regorafenibi sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on mikrosatelliittistabiili metastaattinen paksusuolensyöpä ja jotka ovat edenneet aikaisemmassa kemoterapiassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus.

  • Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti
• Ikä: >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Elinajanodote >= 3 kuukautta
• Pystyy nielemään ja imemään oraalisia tabletteja

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt, metastaattinen tai etenevä taitava epäsopivuuskorjaus (pMMR) / paksu- tai peräsuolen MSS-adenokarsinooma

  • Mikrosatelliitin tila tulee määrittää paikallisen käytännön mukaisesti (esim. immunohistokemia [IHC] ja/tai polymeraasiketjureaktio [PCR] tai seuraavan sukupolven sekvensointi). Vain osallistujat, joilla on pMMR/MSS mCRC, ovat kelvollisia
• Potilailla tulee olla mitattavissa oleva metastaattinen sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 ohjeiden mukaisesti
• Tunnettu laajennettu RAS- ja BRAF-tila paikallisen käytännön mukaisesti. TMB- ja PD-L1-tila kerätään, kun ne ovat saatavilla, mutta niitä ei vaadita rekisteröintiin

• Potilaiden on täytynyt olla edenneet kaikille seuraaville aineille altistumisen jälkeen:

  • Fluoripyrimidiinit (kapesitabiini tai 5-FU)
  • irinotekaani
  • Oksaliplatiini
  • Anti-EGFR-hoito, jos RAS- ja BRAF-villityyppi ja vasen paksusuolen ensisijainen hoito

• Potilailla on oltava todisteita etenemisestä viimeisen hoidon aikana tai sen jälkeen ja 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista

  • Potilaat, jotka eivät sietäneet aiempia systeemisiä solunsalpaajahoitoja, ovat kelpoisia, jos kliinisesti merkittävästä intoleranssista on dokumentoitua näyttöä riittävistä tukitoimenpiteistä huolimatta.
  • Adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapiaa voidaan pitää yhtenä kemoterapialinjana edenneen/metastaattisen taudin hoitoon, jos osallistujalla sairaus uusiutui 6 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä
• Potilailla, joilla on metastasoitunut maksasairaus, potilailla ei saa olla enempää kuin 5 maksametastaasia ilmoittautumisajankohtana
• Potilailla, joilla ei ole maksametastaattista sairautta, tulee olla joko aiemmin maksametastaattista sairautta tai heillä on ollut resektoituja tai poistettuja maksametastaaseja ilman merkkejä taudin uusiutumisesta maksassa vähintään 6 kuukauden ajan ennen osallistumista
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (tehtävä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitopäivää, ellei toisin mainita)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN, ellei maksametastaasien esiintyminen ole sallittua, jolloin = < 5 x ULN (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja, joiden kohdalla = < 5 x ULN sallitaan (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (mitattu tai laskettu käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitopäivää, ellei toisin mainita)
• Valkosolut (WBC) >= 2000/ul (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Verihiutaleet >= 75 000/mm^3 (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Albumiini >= 3,0 g/dl (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti (suoritetaan 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1, ellei toisin mainita)

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten suostumus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäytyä seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan vähintään 120 päivän ajan viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen

  • Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään seuraavasti:

    • >= 50-vuotias eikä kuukautisia ole ollut yli 1 vuoteen
    • Amenorrea yli 2 vuotta ilman kohdunpoistoa ja molemminpuolista munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella
    • Tila on kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi immunoterapia PD-1- tai PD-L1- tai CTLA-4-kohdistusaineilla
• Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) 14 päivän sisällä tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset = < 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole
• Aikaisempi allogeeninen elinsiirto
• Kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta pieniä toimenpiteitä, kuten porttisijoitusta
• Aikaisempi allerginen reaktio tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen hoidon aloittamista, eli sairautta modifioivien aineiden tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi (SBP) > 150, diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) > 90
• Aiemmat akuutit tromboottiset laskimotapahtumat viimeisten 30 päivän aikana ennen ilmoittautumista. Jos 30 päivän kuluessa, potilaan tulee käyttää antikoagulantteja ja ilman oireita
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus tai sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka >= III) tai vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Ahtauttavat suolen oireet, jotka liittyvät leikkaamattomaan primaariseen tai karsinomatoosiin
• Mikä tahansa jatkuva toksisuus (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], luokka >= 2) aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta endokrinopatiat, jotka pysyvät ennallaan lääkityksellä, stabiili neuropatia, joka on luokka 1 tai vähemmän, ja hiustenlähtö
• Parantumattomat haavat
• Oireinen aktiivinen verenvuoto

• Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset metastaasit seuraavin poikkeuksin:

  • Hoidetut aivometastaasit vaativat a) kirurgisen resektion tai b) stereotaktisen radiokirurgian. Näiden potilaiden on oltava poissa steroideista >= 10 päivää ennen satunnaistamista aivometastaasien hallintaa varten. Toista aivokuvaus kirurgisen resektion tai stereotaktisen radiokirurgian jälkeen vähintään 4 viikon kuluttua hoidosta, jos etenemisen puute on todistettava
• Samanaikainen ei-kolorektaalinen toinen pahanlaatuinen syöpä (esillä seulonnan aikana), joka vaatii hoitoa tai anamneesissa ei-kolorektaalinen toinen primaarinen metastaattinen pahanlaatuisuus 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on aiemmin ollut varhaisen vaiheen tyvi-/levyepiteelisyöpä, aktiiviseen seurantaan kelpaavaa matalariskistä eturauhassyöpää tai noninvasiivisia tai in situ -syöpää, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon milloin tahansa, ovat myös kelpoisia.
• Kaikki todisteet nykyisestä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (ILD) tai keuhkotulehduksesta tai aikaisemmasta ILD:stä tai ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka vaatii suuria annoksia glukokortikoideja
• Psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa
• Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, samanaikaisesta sairaudesta, hoidosta, kaikista aktiivisista infektioista tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai jotka eivät ole parhaan edun mukaisia potilaan osallistumista hoitavan tutkijan mielestä
• Tunnettu aiempi SARS-CoV-2-infektio 10 päivän sisällä lievistä tai oireettomista infektioista tai 20 päivän sisällä vaikeasta/kriittisestä sairaudesta ennen sykliä 1 päivä 1 (C1D1)
• Hallitsematon ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio. Potilaat, jotka ovat saaneet stabiilia erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), joiden viruskuorma ja normaali CD4-määrä on vähintään 6 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole havaittavissa. Serologista HIV-testiä seulonnassa ei vaadita
• Tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenille tai muulle positiiviselle HBV-testille, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon. Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet anti-HBV-hoitoa ja joilla ei ole havaittavissa HBV-deoksiribonukleiinihappoa (DNA) vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista, ovat kelpoisia. Serologista HBV-testiä seulonnassa ei vaadita
• Tunnettu aktiivinen C-hepatiittivirus (HCV), määritetty positiivisella serologialla ja vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet antiretroviraalista hoitoa, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat PCR:n perusteella viruksettomia vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Serologista HCV-testiä seulonnassa ei vaadita
• Riippuvuus täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta tai suonensisäisestä nesteytyksestä
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)