Botensilimab, Balstilimab und Regorafenib zur Behandlung von Patienten mit mikrosatellitenstabilem metastasierendem Darmkrebs, bei denen eine vorangegangene Chemotherapie fortgeschritten ist

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Kann orale Tabletten schlucken und absorbieren

• Histologisches oder zytologisches bestätigtes fortgeschrittenes, metastasiertes oder progressives proficient mismatch repair (pMMR)/MSS-Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums

  • Der Mikrosatellitenstatus sollte gemäß dem lokalen Praxisstandard durchgeführt werden (z. B. Immunhistochemie [IHC] und/oder Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder Sequenzierung der nächsten Generation). Nur Teilnehmer mit mCRC pMMR/MSS sind teilnahmeberechtigt
• Die Patienten sollten eine messbare metastatische Erkrankung gemäß den Richtlinien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1 aufweisen
• Bekannter erweiterter RAS- und BRAF-Status gemäß lokalem Praxisstandard. TMB- und PD-L1-Status werden erfasst, wenn verfügbar, aber nicht für die Registrierung vorgeschrieben

• Die Patienten müssen nach Exposition gegenüber allen folgenden Wirkstoffen eine Krankheitsprogression aufweisen:

  • Fluorpyrimidine (Capecitabin oder 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatin
  • Anti-EGFR-Therapie bei RAS- und BRAF-Wildtyp mit primärem linken Dickdarm

• Die Patienten müssen bei oder nach der letzten erhaltenen Behandlung und innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine Progression nachweisen können

  • Patienten, die frühere systemische Chemotherapieschemata nicht vertragen haben, sind geeignet, wenn es trotz angemessener unterstützender Maßnahmen dokumentierte Hinweise auf eine klinisch signifikante Unverträglichkeit gibt
  • Adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie kann als eine Chemotherapielinie für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen betrachtet werden, wenn der Teilnehmer innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss ein Wiederauftreten der Krankheit hatte
• Patienten mit Lebermetastasen dürfen zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht mehr als 5 Lebermetastasen aufweisen
• Patienten ohne Lebermetastasen sollten mindestens 6 Monate vor der Aufnahme entweder keine Lebermetastasen in der Vorgeschichte oder resezierte oder abgetragene Lebermetastasen in der Vorgeschichte ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Erkrankung in der Leber aufweisen
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, für die = < 5 x ULN zulässig ist (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, für die = < 5 x ULN zulässig ist (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (gemessen oder berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/ul (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/ul (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Thrombozyten >= 75.000/mm^3 (muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Albumin >= 3,0 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen, sofern nicht anders angegeben).

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden oder sich für den Verlauf der Studie bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Protokolltherapie von sexueller Aktivität zu enthalten

  • Frauen im nicht gebärfähigen Alter, definiert als:

    • >= 50 Jahre alt und hatte seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr
    • Amenorrhoisch für >= 2 Jahre ohne Hysterektomie und bilaterale Ovarektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Auswertung vor der Studie (Screening).
    • Der Status ist Post-Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Immuntherapie mit PD-1- oder PD-L1- oder CTLA-4-Targeting-Agenten
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) innerhalb von 14 Tagen oder einem anderen immunsuppressiven Medikament innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen = < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorherige allogene Organtransplantation
• Chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme kleinerer Eingriffe wie Portplatzierung
• Frühere allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung eine systemische Behandlung erforderte, d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln oder immunsuppressiven Arzneimitteln
• Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) > 150, diastolischer Blutdruck (DBP) > 90
• Vorgeschichte akuter thrombotischer venöser Ereignisse in den letzten 30 Tagen vor der Einschreibung. Wenn innerhalb von 30 Tagen, sollte der Patient Antikoagulanzien einnehmen und keine Symptome haben
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse >= III) oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Obstruktive Darmsymptome im Zusammenhang mit einer nicht resezierten Primär- oder Karzinomatose
• Alle anhaltenden Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad >= 2) aus einer vorangegangenen Krebstherapie, ausgenommen medikamentös stabile Endokrinopathien, stabile Neuropathie Grad 1 oder weniger und Alopezie
• Nicht heilende Wunden
• Symptomatische aktive Blutung

• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen mit folgenden Ausnahmen:

  • Behandelte Hirnmetastasen erfordern a) eine chirurgische Resektion oder b) eine stereotaktische Radiochirurgie. Diese Patienten müssen >= 10 Tage vor der Randomisierung keine Steroide mehr einnehmen, um ihre Hirnmetastasen zu behandeln. Eine wiederholte Bildgebung des Gehirns nach chirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie mindestens 4 Wochen nach der Behandlung sollte das Fehlen einer Progression dokumentieren
• Gleichzeitige nicht-kolorektale zweite Malignität (vorhanden während des Screenings), die eine Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte einer nicht-kolorektalen zweiten primären metastasierten Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit früherem Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs im Frühstadium, Prostatakrebs mit niedrigem Risiko, die für eine aktive Überwachung in Frage kommen, oder nicht-invasiven oder In-situ-Krebserkrankungen, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen haben, sind ebenfalls förderfähig
• Jeder Hinweis auf eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nicht infektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert
• Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Komorbidität, Therapie, aktive Infektionen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse sind nach Meinung des behandelnden Prüfarztes zur Teilnahme des Patienten
• Bekannte frühere SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
• Unkontrollierte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patienten unter stabiler hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast und normalen CD4-Zahlen für mindestens 6 Monate vor Studieneintritt sind teilnahmeberechtigt. Serologische Tests auf HIV beim Screening sind nicht erforderlich
• Bekanntermaßen positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder auf einen anderen positiven HBV-Test, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Patienten, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und mindestens 6 Monate vor Studieneintritt keine HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nachweisbar haben, sind teilnahmeberechtigt. Eine serologische Untersuchung auf HBV beim Screening ist nicht erforderlich
• Bekanntes aktives Hepatitis-C-Virus (HCV), wie durch positive Serologie bestimmt und durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt. Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mindestens 6 Monate vor Studieneintritt laut PCR virenfrei sind. Eine serologische Untersuchung auf HCV beim Screening ist nicht erforderlich
• Abhängigkeit von vollständiger parenteraler Ernährung oder intravenöser Flüssigkeitszufuhr
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)