Botensilimab, balstilimab et régorafénib pour le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique microsatellite stable qui ont progressé sous chimiothérapie antérieure

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé.

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Âge : >= 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Espérance de vie >= 3 mois
• Capable d'avaler et d'absorber des comprimés oraux

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum avancé, métastatique ou progressif confirmé histologiquement ou cytologiquement

  • Le statut des microsatellites doit être effectué conformément aux normes de pratique locales (par exemple, immunohistochimie [IHC] et/ou réaction en chaîne par polymérase [PCR] ou séquençage de nouvelle génération). Seuls les participants atteints de pMMR/MSS mCRC sont éligibles
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique mesurable conformément aux directives RECIST 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.
• Statut RAS et BRAF étendu connu selon la norme de pratique locale. Les statuts TMB et PD-L1 seront collectés lorsqu'ils seront disponibles mais ne seront pas obligatoires pour l'inscription

• Les patients doivent avoir progressé suite à une exposition à tous les agents suivants :

  • Fluoropyrimidines (capécitabine ou 5-FU)
  • Irinotécan
  • Oxaliplatine
  • Traitement anti-EGFR si RAS et BRAF de type sauvage avec colon gauche primaire

• Les patients doivent avoir des preuves de progression sur ou après le dernier traitement reçu et dans les 6 mois avant l'inscription à l'étude

  • Les patients qui étaient intolérants aux schémas de chimiothérapie systémique antérieurs sont éligibles s'il existe des preuves documentées d'une intolérance cliniquement significative malgré des mesures de soutien adéquates
  • La chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante peut être considérée comme une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée/métastatique si le participant a eu une récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin
• Pour les patients atteints d'une maladie métastatique du foie, les patients ne doivent pas avoir plus de 5 métastases hépatiques au moment de l'inscription
• Les patients sans maladie métastatique hépatique doivent être soit sans antécédent de maladie métastatique hépatique, soit avec des antécédents de métastases hépatiques réséquées ou ablatées sans signe de récidive de la maladie dans le foie pendant au moins 6 mois avant l'inscription
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN, sauf en cas de présence de métastases hépatiques pour lesquelles =< 5 x LSN est autorisée (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN, sauf en cas de présence de métastases hépatiques pour lesquelles =< 5 x LSN est autorisée (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 40 ml/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault) (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Globule blanc (WBC) >= 2000/ul (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement, sauf indication contraire)
• Hémoglobine >= 9 g/dl (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/ul (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement, sauf indication contraire)
• Plaquettes> = 75 000/mm ^ 3 (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement du protocole, sauf indication contraire)
• Albumine >= 3,0 g/dl (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique, sauf indication contraire)
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire (à effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement, sauf indication contraire)

• Accord des femmes et des hommes en âge de procréer à utiliser une méthode efficace de contraception ou à s'abstenir de toute activité sexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du protocole thérapeutique

  • Femmes en âge de procréer définies comme :

    • >= 50 ans et n'a pas eu de règles depuis plus d'un an
    • Aménorrhée pendant >= 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale et une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage)
    • Le statut est post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes

Critère d'exclusion:

• Immunothérapie antérieure avec des agents de ciblage PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4
• Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) dans les 14 jours ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Transplantation d'organe allogénique antérieure
• Intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude, à l'exception des procédures mineures telles que la mise en place d'un orifice
• Réaction allergique antérieure ou hypersensibilité à l'un des composants du médicament à l'étude
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement, c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs
• Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 150, une pression artérielle diastolique (PAD) > 90
• Antécédents d'événements veineux thrombotiques aigus au cours des 30 derniers jours précédant l'inscription. Si dans les 30 jours, le patient doit être sous anticoagulants et sans symptômes
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe de la New York Heart Association >= III) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant des médicaments
• Symptômes intestinaux obstructifs liés à une carcinomatose primaire ou non réséquée
• Toute toxicité persistante (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade >= 2) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion des endocrinopathies stables sous traitement médicamenteux, des neuropathies stables de grade 1 ou moins et de l'alopécie
• Plaies non cicatrisantes
• Saignement actif symptomatique

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées avec les exceptions suivantes :

  • Les métastases cérébrales traitées nécessitent a) une résection chirurgicale ou b) une radiochirurgie stéréotaxique. Ces patients doivent être sans stéroïdes >= 10 jours avant la randomisation dans le but de gérer leurs métastases cérébrales. Répéter l'imagerie cérébrale après une résection chirurgicale ou une radiochirurgie stéréotaxique au moins 4 semaines après le traitement doit documenter l'absence de progression
• Deuxième tumeur maligne non colorectale concomitante (présente lors du dépistage) nécessitant un traitement ou antécédents d'une deuxième tumeur maligne métastatique primaire non colorectale dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients ayant des antécédents de cancer basocellulaire/squameux de la peau à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque éligibles à la surveillance active ou de cancers non invasifs ou in situ qui ont subi un traitement définitif à tout moment sont également éligibles
• Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle actuelle (PI) ou de pneumonite ou d'antécédents de PID ou de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à forte dose
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, comorbidité, thérapie, toute infection active ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• Infection antérieure connue par le SARS-CoV-2 dans les 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou 20 jours pour les maladies graves/critiques avant le cycle 1 jour 1 (C1D1)
• Infection incontrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients sous traitement antirétroviral hautement actif stable (HAART) avec une charge virale indétectable et un nombre de CD4 normal pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le test sérologique pour le VIH lors du dépistage n'est pas requis
• Connu pour être positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB), ou tout autre test positif pour le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique. Les patients qui reçoivent ou qui ont reçu un traitement anti-VHB et dont l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le test sérologique pour le VHB lors du dépistage n'est pas requis
• Virus de l'hépatite C (VHC) actif connu, déterminé par une sérologie positive et confirmé par la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous ou ayant reçu un traitement antirétroviral sont éligibles à condition qu'ils soient exempts de virus par PCR pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude. Le test sérologique pour le VHC lors du dépistage n'est pas requis
• Dépendance à la nutrition parentérale totale ou à l'hydratation intraveineuse
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)