Botensilimab, Balstilimab en Regorafenib voor de behandeling van patiënten met microsatellietstabiele gemetastaseerde colorectale kanker die progressie hebben gemaakt na eerdere chemotherapie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger.

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling
• Leeftijd: >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Levensverwachting >= 3 maanden
• In staat om orale tabletten door te slikken en te absorberen

• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd, gemetastaseerd of progressief proficient mismatch repair (pMMR)/MSS adenocarcinoom van colon of rectum

  • De microsatellietstatus moet worden uitgevoerd volgens de lokale praktijkstandaard (bijv. immunohistochemie [IHC] en/of polymerasekettingreactie [PCR], of next-generation sequencing). Alleen deelnemers met pMMR/MSS mCRC komen in aanmerking
• Patiënten moeten een meetbare metastatische ziekte hebben volgens de richtlijnen voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• Bekende uitgebreide RAS- en BRAF-status volgens lokale praktijkstandaard. TMB- en PD-L1-status worden verzameld indien beschikbaar, maar niet verplicht voor inschrijving

• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na blootstelling aan elk van de volgende middelen:

  • Fluoropyrimidines (capecitabine of 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatine
  • Anti-EGFR-therapie als wildtype RAS en BRAF met linker colon primair

• Patiënten moeten bewijs van progressie hebben op of na de laatste behandeling en binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving

  • Patiënten die eerdere systemische chemotherapieregimes niet verdroegen, komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van klinisch significante intolerantie ondanks adequate ondersteunende maatregelen
  • Adjuvante/neoadjuvante chemotherapie kan worden beschouwd als één chemotherapielijn voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte als de deelnemer binnen 6 maanden na voltooiing een recidief van de ziekte had
• Voor patiënten met levermetastasen mogen patiënten niet meer dan 5 levermetastasen hebben op het moment van inschrijving
• Patiënten zonder gemetastaseerde leverziekte moeten ofwel geen voorgeschiedenis van levermetastasen hebben, ofwel een voorgeschiedenis van gereseceerde of geablateerde levermetastasen zonder bewijs van terugkeer van de ziekte in de lever gedurende ten minste 6 maanden vóór inschrijving
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, tenzij aanwezigheid van levermetastasen waarvoor =< 5 x ULN is toegestaan ​​(uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN, tenzij aanwezigheid van levermetastasen waarvoor =< 5 x ULN is toegestaan ​​(uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 40 ml/min (gemeten of berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Witte bloedcellen (WBC) >= 2000/ul (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/ul (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Albumine >= 3,0 g/dl (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie, tenzij anders vermeld)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist (uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie, tenzij anders vermeld).

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van seksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis protocoltherapie

  • Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als:

    • >= 50 jaar oud is en langer dan 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
    • >= 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en bilaterale ovariëctomie en een waarde van follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik bij evaluatie voorafgaand aan de studie (screening)
    • Status is post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere immunotherapie met PD-1 of PD-L1 of CTLA-4 targeting agents
• Patiënten met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) binnen 14 dagen of een andere immunosuppressieve medicatie binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses = < 10 mg prednison-equivalent per dag, zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Eerdere allogene orgaantransplantatie
• Chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van kleine ingrepen zoals het plaatsen van een poort
• Eerdere allergische reactie of overgevoeligheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar vóór aanvang van de behandeling, d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen of immunosuppressiva
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP)> 150, diastolische bloeddruk (DBP)> 90
• Geschiedenis van acute trombotische veneuze gebeurtenissen in de laatste 30 dagen vóór inschrijving. Als de patiënt binnen 30 dagen anticoagulantia gebruikt en geen symptomen heeft
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte of myocardinfarct binnen 12 maanden na inschrijving, instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse >= III), of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is
• Obstructieve darmsymptomen gerelateerd aan niet-geresectie primaire of carcinomatose
• Alle aanhoudende toxiciteiten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad >= 2) van eerdere kankertherapie, met uitzondering van endocrinopathieën stabiel op medicatie, stabiele neuropathie van graad 1 of lager, en alopecia
• Niet-genezende wonden
• Symptomatische actieve bloeding

• Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen met de volgende uitzonderingen:

  • Behandelde hersenmetastasen vereisen a) chirurgische resectie, of b) stereotactische radiochirurgie. Deze patiënten moeten >= 10 dagen voorafgaand aan randomisatie geen steroïden meer gebruiken om hun hersenmetastasen te behandelen. Herhaal beeldvorming van de hersenen na chirurgische resectie of stereotactische radiochirurgie ten minste 4 weken na de behandeling om het gebrek aan progressie te documenteren
• Gelijktijdige niet-colorectale tweede maligniteit (aanwezig tijdens screening) die behandeling vereist of een voorgeschiedenis van een niet-colorectale tweede primaire metastatische maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met een voorgeschiedenis van basaal-/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium, prostaatkanker met laag risico die in aanmerking komen voor actieve bewaking of niet-invasieve of in situ kankers die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen ook in aanmerking
• Enig bewijs van bestaande interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor hoge doses glucocorticoïden nodig zijn
• Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, comorbiditeit, therapie, actieve infecties of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen verstoren of niet in het beste belang zijn van de patiënt om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Bekende eerdere SARS-CoV-2-infectie binnen 10 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 20 dagen voor ernstige/kritieke ziekte voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1)
• Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten die een stabiele zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting en normale CD4-waarden gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking. Serologisch testen op HIV bij screening is niet vereist
• Bekend als positief voor hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen, of een andere positieve test voor HBV die wijst op een acute of chronische infectie. Patiënten die anti-HBV-therapie krijgen of hebben gekregen en niet-detecteerbaar HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking. Serologisch testen op HBV bij screening is niet vereist
• Bekend actief hepatitis C-virus (HCV) zoals bepaald door positieve serologie en bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die antiretrovirale therapie ondergaan of hebben gekregen, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze virusvrij zijn door PCR gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Serologisch testen op HCV bij screening is niet vereist
• Afhankelijkheid van totale parenterale voeding of intraveneuze hydratatie
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)