Botensilimab, balstilimab y regorafenib para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico microsatélite estable que han progresado con quimioterapia previa

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado.

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.
• Edad: >= 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Capaz de tragar y absorber tabletas orales.

• Adenocarcinoma de colon o recto avanzado, metastásico o progresivo con reparación de errores de emparejamiento (pMMR)/MSS confirmado histológica o citológicamente

  • El estado de los microsatélites debe realizarse según el estándar de práctica local (p. ej., inmunohistoquímica [IHC] y/o reacción en cadena de la polimerasa [PCR], o secuenciación de próxima generación). Solo los participantes con pMMR/MSS mCRC son elegibles
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica medible según las pautas de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Estado extendido conocido de RAS y BRAF según el estándar de práctica local. El estado de TMB y PD-L1 se recopilará cuando esté disponible pero no sea obligatorio para la inscripción

• Los pacientes deben haber progresado después de la exposición a todos los siguientes agentes:

  • Fluoropirimidinas (capecitabina o 5-FU)
  • irinotecán
  • oxaliplatino
  • Terapia anti-EGFR si RAS y BRAF de tipo salvaje con colon izquierdo primario

• Los pacientes deben tener evidencia de progresión en o después del último tratamiento recibido y dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio

  • Los pacientes que no toleraron los regímenes de quimioterapia sistémica anteriores son elegibles si existe evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de las medidas de apoyo adecuadas.
  • La quimioterapia adyuvante/neoadyuvante se puede considerar como una línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada/metastásica si el participante tuvo una recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
• Para los pacientes con enfermedad metastásica hepática, los pacientes no deben tener más de 5 metástasis hepáticas en el momento de la inscripción.
• Los pacientes sin enfermedad metastásica hepática deben tener antecedentes de enfermedad metastásica hepática o antecedentes de metástasis hepáticas resecadas o ablacionadas sin evidencia de recurrencia de la enfermedad en el hígado durante al menos 6 meses antes de la inscripción.
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (LSN) (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN, a menos que se permita la presencia de metástasis hepáticas para las cuales = < 5 x ULN (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN, a menos que se permita la presencia de metástasis hepáticas para las cuales = < 5 x ULN (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o depuración de creatinina >= 40 ml/min (medida o calculada con la fórmula de Cockcroft-Gault) (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/ul (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/ul (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Plaquetas >= 75 000/mm^3 (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Albúmina >= 3,0 g/dl (a realizar dentro de los 7 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (que se realizará dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para usar un método anticonceptivo efectivo o abstenerse de actividad sexual durante el curso del estudio durante al menos 120 días después de la última dosis de la terapia del protocolo

  • Mujeres en edad fértil definidas como:

    • >= 50 años de edad y no ha tenido menstruaciones por más de 1 año
    • Amenorreica durante >= 2 años sin histerectomía y ooforectomía bilateral y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección)
    • El estado es poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas

Criterio de exclusión:

• Inmunoterapia previa con agentes dirigidos a PD-1 o PD-L1 o CTLA-4
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 14 días u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa
• Trasplante de órgano alogénico previo
• Intervención quirúrgica dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, excepto procedimientos menores como la colocación de un puerto
• Reacción alérgica previa o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años antes de comenzar el tratamiento, es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) > 150, presión arterial diastólica (PAD) > 90
• Antecedentes de eventos venosos trombóticos agudos en los últimos 30 días antes de la inscripción. Si dentro de los 30 días, el paciente debe estar en anticoagulantes y sin síntomas
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase de la New York Heart Association >= III) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación
• Síntomas intestinales obstructivos relacionados con tumor primario o carcinomatosis no resecado
• Cualquier toxicidad persistente (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado >= 2) de una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo endocrinopatías estables con medicación, neuropatía estable de grado 1 o menos y alopecia
• Heridas que no cicatrizan
• Sangrado activo sintomático

• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas con las siguientes excepciones:

  • Las metástasis cerebrales tratadas requieren a) resección quirúrgica, ob) radiocirugía estereotáctica. Estos pacientes deben estar sin esteroides >= 10 días antes de la aleatorización con el fin de controlar sus metástasis cerebrales. Repetir las imágenes del cerebro después de la resección quirúrgica o la radiocirugía estereotáctica al menos 4 semanas después del tratamiento debe documentar la falta de progresión
• Segunda neoplasia maligna concurrente no colorrectal (presente durante la selección) que requiere tratamiento o antecedentes de una segunda neoplasia maligna metastásica primaria no colorrectal dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. También son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales/escamosas en etapa temprana, cáncer de próstata de bajo riesgo elegible para vigilancia activa o cánceres no invasivos o in situ que se hayan sometido a un tratamiento definitivo en cualquier momento.
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial actual (EPI) o neumonitis o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requiera dosis altas de glucocorticoides
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, comorbilidad, terapia, cualquier infección activa o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para él. del paciente a participar, a juicio del investigador tratante
• Infección previa conocida por SARS-CoV-2 dentro de los 10 días para infecciones leves o asintomáticas o 20 días para enfermedades graves/críticas antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1)
• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Son elegibles los pacientes que reciben terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) estable con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VIH en la selección.
• Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB), o cualquier otra prueba positiva para el VHB que indique una infección aguda o crónica. Los pacientes que reciben o han recibido terapia anti-VHB y tienen ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB indetectable durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio son elegibles. No se requieren pruebas serológicas para el VHB en la selección.
• Virus de la hepatitis C (VHC) activo conocido determinado por serología positiva y confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que reciben o han recibido terapia antirretroviral son elegibles siempre que estén libres de virus por PCR durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VHC en la selección.
• Dependencia de nutrición parenteral total o hidratación intravenosa
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)