Botensilimab, Balstilimab og Regorafenib for behandling av pasienter med mikrosatellittstabil metastatisk tykktarmskreft som har utviklet seg med tidligere kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant.

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Forventet levealder >= 3 måneder
• Kan svelge og absorbere orale tabletter

• Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert, metastatisk eller progressiv dyktig mismatch reparasjon (pMMR)/MSS adenokarsinom i tykktarm eller rektum

  • Mikrosatellittstatus bør utføres i henhold til lokal praksis (f.eks. immunhistokjemi [IHC] og/eller polymerasekjedereaksjon [PCR], eller neste generasjons sekvensering). Kun deltakere med pMMR/MSS mCRC er kvalifisert
• Pasienter bør ha målbar metastatisk sykdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 retningslinjer
• Kjent utvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis. TMB- og PD-L1-status vil bli samlet inn når tilgjengelig, men ikke mandat for påmelding

• Pasienter må ha utviklet seg etter eksponering for alle følgende midler:

  • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller 5-FU)
  • Irinotekan
  • Oksaliplatin
  • Anti-EGFR terapi hvis RAS og BRAF villtype med venstre kolon primær

• Pasienter må ha bevis på progresjon på eller etter siste behandling mottatt og innen 6 måneder før studieregistrering

  • Pasienter som var intolerante overfor tidligere systemiske kjemoterapiregimer er kvalifiserte dersom det er dokumentert bevis på klinisk signifikant intoleranse til tross for tilstrekkelige støttetiltak
  • Adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi kan betraktes som én linje med kjemoterapi for avansert/metastatisk sykdom dersom deltakeren hadde tilbakefall av sykdom innen 6 måneder etter fullføring
• For pasienter med levermetastatisk sykdom, må pasienter ikke ha mer enn 5 levermetastaser på tidspunktet for registrering
• Pasienter uten levermetastatisk sykdom bør enten være uten historie med levermetastatisk sykdom eller med historie med resekerte eller ablaterte levermetastaser uten tegn på sykdomsresidiv i leveren i minst 6 måneder før innrullering
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, med mindre tilstedeværelse av levermetastaser der =< 5 x ULN er tillatt (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, med mindre tilstedeværelse av levermetastaser som =< 5 x ULN er tillatt (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 2000/ul (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/ul (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Blodplater >= 75 000/mm^3 (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Albumin >= 3,0 g/dl (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig (utføres innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med mindre annet er angitt)

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra seksuell aktivitet i løpet av studien i minst 120 dager etter siste dose av protokollbehandling

  • Kvinner i ikke-fertil alder definert som:

    • >= 50 år og ikke hatt mens på mer enn 1 år
    • Amenoreisk i >= 2 år uten hysterektomi og bilateral ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved pre-studie (screening) evaluering
    • Status er post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere immunterapi med PD-1 eller PD-L1 eller CTLA-4 målrettingsmidler
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 14 dager eller annen immunsuppressiv medisin innen 30 dager etter første dose av studiebehandlingen. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser =< 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tidligere allogen organtransplantasjon
• Kirurgisk inngrep innen 4 uker før studiebehandling, bortsett fra mindre prosedyrer som portplassering
• Tidligere allergisk reaksjon eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentets komponenter
• Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling innen 2 år før behandlingsstart, dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler eller immunsuppressive medikamenter
• Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) > 150, diastolisk blodtrykk (DBP) > 90
• Anamnese med akutte trombotiske venøse hendelser de siste 30 dagene før registrering. Hvis innen 30 dager, bør pasienten være på antikoagulantia og uten symptomer
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt innen 12 måneder etter registrering, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse >= III), eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi som krever medisinering
• Obstruktive tarmsymptomer relatert til ureseksjonert primær eller karsinomatose
• Eventuelle vedvarende toksisiteter (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere kreftbehandling, unntatt endokrinopatier stabile på medisiner, stabil nevropati som er grad 1 eller lavere, og alopecia
• Ikke-helende sår
• Symptomatisk aktiv blødning

• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser med følgende unntak:

  • Behandlede hjernemetastaser krever a) kirurgisk reseksjon, eller b) stereotaktisk radiokirurgi. Disse pasientene må være fri for steroider >= 10 dager før randomisering for å håndtere hjernemetastaser. Gjenta hjerneavbildning etter kirurgisk reseksjon eller stereotaktisk radiokirurgi minst 4 uker etter behandling bør dokumentere manglende progresjon
• Samtidig ikke-kolorektal andre malignitet (tilstede under screening) som krever behandling eller historie med en ikke-kolorektal andre primær metastatisk malignitet innen 2 år før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter med tidligere tidlig stadium av basal/plateepitelhudkreft, lavrisiko prostatakreft kvalifisert for aktiv overvåking eller ikke-invasive eller in situ kreftformer som har gjennomgått definitiv behandling til enhver tid er også kvalifisert
• Eventuelle tegn på nåværende interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever høye doser glukokortikoider
• Psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infeksjoner eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i den beste interessen. av pasienten til å delta, etter den behandlende utrederens oppfatning
• Kjent tidligere SARS-CoV-2-infeksjon innen 10 dager for milde eller asymptomatiske infeksjoner eller 20 dager for alvorlig/kritisk sykdom før syklus 1 dag 1 (C1D1)
• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter på stabil høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig virusmengde og normale CD4-tall i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HIV ved screening er ikke nødvendig
• Kjent å være positiv for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen, eller enhver annen positiv test for HBV som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Pasienter som får eller har mottatt anti-HBV-behandling og har upåviselig HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HBV ved screening er ikke nødvendig
• Kjent aktivt hepatitt C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter på eller som har mottatt antiretroviral behandling er kvalifisert forutsatt at de er virusfrie ved PCR i minst 6 måneder før studiestart. Serologisk testing for HCV ved screening er ikke nødvendig
• Avhengighet av total parenteral ernæring eller intravenøs hydrering
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)