Botensilimab, Balstilimab og Regorafenib til behandling af patienter med mikrosatellitstabil metastatisk kolorektal cancer, som har udviklet sig med tidligere kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Forventet levetid >= 3 måneder
• I stand til at sluge og absorbere orale tabletter

• Histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret, metastatisk eller progressiv dygtig mismatch reparation (pMMR)/MSS adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen

  • Mikrosatellitstatus bør udføres i henhold til lokal praksis (f.eks. immunhistokemi [IHC] og/eller polymerasekædereaktion [PCR] eller næste generations sekventering). Kun deltagere med pMMR/MSS mCRC er kvalificerede
• Patienter bør have målbar metastatisk sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 retningslinjer
• Kendt udvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis. TMB- og PD-L1-status vil blive indsamlet, når den er tilgængelig, men ikke påbudt til tilmelding

• Patienter skal have udviklet sig efter eksponering for alle følgende midler:

  • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatin
  • Anti-EGFR terapi hvis RAS og BRAF vildtype med venstre kolon primær

• Patienter skal have bevis for progression på eller efter den sidst modtagne behandling og inden for 6 måneder før studieindskrivning

  • Patienter, der var intolerante over for tidligere systemiske kemoterapiregimer, er berettigede, hvis der er dokumenteret bevis for klinisk signifikant intolerance på trods af tilstrækkelige støtteforanstaltninger
  • Adjuverende/neoadjuverende kemoterapi kan betragtes som én linje af kemoterapi til fremskreden/metastatisk sygdom, hvis deltageren havde sygdomstilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen
• For patienter med levermetastatisk sygdom må patienter ikke have mere end 5 levermetastaser på tidspunktet for indskrivning
• Patienter uden levermetastatisk sygdom bør enten have nogen historie med levermetastatisk sygdom eller med anamnese med resekerede eller ablerede levermetastaser uden tegn på sygdomsgentagelse i leveren i mindst 6 måneder før indskrivning
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, medmindre tilstedeværelse af levermetastaser, for hvilke =< 5 x ULN er tilladt (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, medmindre tilstedeværelse af levermetastaser, for hvilke =< 5 x ULN er tilladt (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2000/ul (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Hæmoglobin >= 9 g/dl (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/ul (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Blodplader >= 75.000/mm^3 (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Albumin >= 3,0 g/dl (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling, medmindre andet er angivet)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet (udføres inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandlingen, medmindre andet er angivet)

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra seksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i mindst 120 dage efter den sidste dosis protokolbehandling

  • Kvinder i ikke-fertil alder defineret som:

    • >= 50 år og ikke haft menstruation i mere end 1 år
    • Amenorrheic i >= 2 år uden hysterektomi og bilateral oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter præ-studie (screening) evaluering
    • Status er post-hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere immunterapi med PD-1 eller PD-L1 eller CTLA-4 målrettede midler
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for 14 dage eller anden immunsuppressiv medicin inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstituerende steroiddoser =< 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Forudgående allogen organtransplantation
• Kirurgisk indgreb inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, bortset fra mindre procedurer såsom portplacering
• Tidligere allergisk reaktion eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelkomponenter
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for 2 år før behandlingsstart, dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler eller immunsuppressive lægemidler
• Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (SBP) > 150, diastolisk blodtryk (DBP) > 90
• Anamnese med akutte trombotiske venøse hændelser inden for de sidste 30 dage før indskrivning. Hvis inden for 30 dage, skal patienten være på antikoagulantia og uden symptomer
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse >= III) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin
• Obstruktive tarmsymptomer relateret til ikke-opereret primær eller carcinomatose
• Enhver vedvarende toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere cancerbehandling, undtagen endokrinopatier stabile på medicin, stabil neuropati, der er grad 1 eller mindre, og alopeci
• Ikke-helende sår
• Symptomatisk aktiv blødning

• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser med følgende undtagelser:

  • Behandlede hjernemetastaser kræver a) kirurgisk resektion eller b) stereotaktisk radiokirurgi. Disse patienter skal have fri for steroider >= 10 dage før randomisering med det formål at håndtere deres hjernemetastaser. Gentag billeddannelse af hjernen efter kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi mindst 4 uger efter behandlingen bør dokumentere manglende progression
• Samtidig non-kolorektal anden malignitet (til stede under screening), der kræver behandling eller anamnese med en ikke-kolorektal anden primær metastatisk malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med tidligere basal-/pladecellehudkræft i tidligt stadie, lavrisiko-prostatacancer kvalificeret til aktiv overvågning eller non-invasive eller in situ kræftformer, som til enhver tid har gennemgået endelig behandling, er også kvalificerede
• Ethvert tegn på aktuel interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider
• Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infektioner eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i den bedste interesse af patienten til at deltage, efter den behandlende efterforskers vurdering
• Kendt tidligere SARS-CoV-2-infektion inden for 10 dage for milde eller asymptomatiske infektioner eller 20 dage for svær/kritisk sygdom før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
• Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV). Patienter i stabil højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig viral belastning og normale CD4-tal i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk testning for HIV ved screening er ikke påkrævet
• Kendt for at være positiv for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen eller enhver anden positiv test for HBV, der indikerer akut eller kronisk infektion. Patienter, der modtager eller har modtaget anti-HBV-behandling og har upåviselig HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk test for HBV ved screening er ikke påkrævet
• Kendt aktivt hepatitis C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR). Patienter på eller som har modtaget antiretroviral behandling er kvalificerede, forudsat at de er virusfrie ved PCR i mindst 6 måneder før studiestart. Serologisk test for HCV ved screening er ikke påkrævet
• Afhængighed af total parenteral ernæring eller intravenøs hydrering
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)