Botensilimab, Balstilimab e Regorafenib para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático estável microssatélite que progrediram em quimioterapia anterior

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado.

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Idade: >= 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 1
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Capaz de engolir e absorver comprimidos orais

• Reparação avançada, metastática ou proficiente proficiente (pMMR)/MSS confirmada histológica ou citologicamente adenocarcinoma de cólon ou reto

  • O status do microssatélite deve ser realizado de acordo com o padrão de prática local (por exemplo, imuno-histoquímica [IHC] e/ou reação em cadeia da polimerase [PCR] ou sequenciamento de próxima geração). Somente participantes com pMMR/MSS mCRC são elegíveis
• Os pacientes devem ter doença metastática mensurável de acordo com as diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status estendido de RAS e BRAF conhecido de acordo com o padrão de prática local. Os status TMB e PD-L1 serão coletados quando disponíveis, mas não obrigatórios para inscrição

• Os pacientes devem ter progredido após a exposição a todos os seguintes agentes:

  • Fluoropirimidinas (capecitabina ou 5-FU)
  • irinotecano
  • Oxaliplatina
  • Terapia anti-EGFR se RAS e BRAF tipo selvagem com cólon esquerdo primário

• Os pacientes devem ter evidências de progressão durante ou após o último tratamento recebido e dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo

  • Pacientes que eram intolerantes a regimes de quimioterapia sistêmica anteriores são elegíveis se houver evidência documentada de intolerância clinicamente significativa, apesar das medidas de suporte adequadas
  • A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante pode ser considerada como uma linha de quimioterapia para doença avançada/metastática se o participante tiver recorrência da doença dentro de 6 meses após a conclusão
• Para pacientes com doença metastática hepática, os pacientes não devem ter mais de 5 metástases hepáticas no momento da inscrição
• Pacientes sem doença metastática hepática devem estar sem história de doença metastática hepática ou com história de metástases hepáticas ressecadas ou ablacionadas sem evidência de recorrência da doença no fígado por pelo menos 6 meses antes da inscrição
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a ser realizado dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN, a menos que a presença de metástases hepáticas para as quais seja permitido =< 5 x LSN (a ser realizado dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN, a menos que a presença de metástases hepáticas para as quais =< 5 x LSN seja permitida (a ser realizada dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (a ser realizada dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000/ul (a ser realizado dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (a ser realizada dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1500/ul (a ser realizada até 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Plaquetas >= 75.000/mm^3 (a ser realizado até 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Albumina >= 3,0 g/dl (a ser realizada dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico (a ser realizado dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo, salvo indicação em contrário)

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade sexual durante o estudo por pelo menos 120 dias após a última dose da terapia de protocolo

  • Mulheres sem potencial para engravidar definidas como:

    • >= 50 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano
    • Amenorréica por >= 2 anos sem histerectomia e ooforectomia bilateral e um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem)
    • O status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária

Critério de exclusão:

• Imunoterapia prévia com agentes direcionados a PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) em 14 dias ou outro medicamento imunossupressor em 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal = < 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Transplante de órgão alogênico prévio
• Intervenção cirúrgica dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, exceto para procedimentos menores, como colocação de portas
• Reação alérgica prévia ou hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento do estudo
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico até 2 anos antes do início do tratamento, ou seja, com uso de agentes modificadores da doença ou drogas imunossupressoras
• Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) > 150, pressão arterial diastólica (PAD) > 90
• História de eventos venosos trombóticos agudos nos últimos 30 dias antes da inscrição. Se dentro de 30 dias, o paciente deve estar em uso de anticoagulantes e sem sintomas
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe New York Heart Association >= III) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação
• Sintomas intestinais obstrutivos relacionados a carcinomatose primária ou não ressecada
• Quaisquer toxicidades persistentes (critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau > = 2) de terapia anterior contra o câncer, excluindo endocrinopatias estáveis ​​com medicação, neuropatia estável de grau 1 ou inferior e alopecia
• Feridas que não cicatrizam
• Sangramento ativo sintomático

• Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas com as seguintes exceções:

  • As metástases cerebrais tratadas requerem a) ressecção cirúrgica ou b) radiocirurgia estereotáxica. Esses pacientes devem estar sem esteróides >= 10 dias antes da randomização com o objetivo de controlar suas metástases cerebrais. Repetir imagens cerebrais após ressecção cirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica pelo menos 4 semanas após o tratamento deve documentar a falta de progressão
• Segunda malignidade não colorretal concomitante (presente durante a triagem) que requer tratamento ou história de segunda malignidade metastática primária não colorretal dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com história prévia de câncer de pele basocelular/escamoso em estágio inicial, câncer de próstata de baixo risco elegíveis para vigilância ativa ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento também são elegíveis
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que requeira altas doses de glicocorticóides
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, comorbidade, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do paciente para participar, na opinião do investigador responsável
• Infecção anterior conhecida por SARS-CoV-2 dentro de 10 dias para infecções leves ou assintomáticas ou 20 dias para doença grave/crítica antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1)
• Infecção descontrolada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes em terapia antirretroviral altamente ativa estável (HAART) com carga viral indetectável e contagens normais de CD4 por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HIV na triagem não é necessário
• Conhecido por ser positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV), ou qualquer outro teste positivo para HBV indicando infecção aguda ou crônica. Os pacientes que estão recebendo ou receberam terapia anti-HBV e têm ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV indetectável por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HBV na triagem não é necessário
• Vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido, determinado por sorologia positiva e confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os pacientes em ou que receberam terapia antirretroviral são elegíveis desde que estejam livres de vírus por PCR por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. O teste sorológico para HCV na triagem não é necessário
• Dependência de nutrição parenteral total ou hidratação intravenosa
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)