Botensilimab, Balstilimab e Regorafenib per il trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico stabile nei microsatelliti che sono progrediti dopo chemioterapia precedente

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Età: >= 18 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• In grado di deglutire e assorbire compresse orali

• Adenocarcinoma avanzato, metastatico o progressivo di mismatch repair (pMMR)/MSS del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente

  • Lo stato dei microsatelliti deve essere eseguito secondo lo standard locale di pratica (ad esempio, immunoistochimica [IHC] e/o reazione a catena della polimerasi [PCR] o sequenziamento di nuova generazione). Sono idonei solo i partecipanti con pMMR/MSS mCRC
• I pazienti devono avere una malattia metastatica misurabile secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Stato RAS e BRAF esteso noto secondo lo standard di pratica locale. Lo stato TMB e PD-L1 verrà raccolto quando disponibile ma non obbligatorio per l'iscrizione

• I pazienti devono essere progrediti in seguito all'esposizione a tutti i seguenti agenti:

  • Fluoropirimidine (capecitabina o 5-FU)
  • Irinotecano
  • Oxaliplatino
  • Terapia anti-EGFR se RAS e BRAF wild type con colon sinistro primario

• I pazienti devono avere evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo trattamento ricevuto ed entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio

  • I pazienti che erano intolleranti a precedenti regimi di chemioterapia sistemica sono ammissibili se vi è evidenza documentata di intolleranza clinicamente significativa nonostante adeguate misure di supporto
  • La chemioterapia adiuvante/neoadiuvante può essere considerata come una linea di chemioterapia per la malattia avanzata/metastatica se il partecipante ha avuto una recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento
• Per i pazienti con malattia metastatica epatica, i pazienti non devono avere più di 5 metastasi epatiche al momento dell'arruolamento
• I pazienti senza malattia metastatica epatica devono essere senza storia di malattia metastatica epatica o con storia di metastasi epatiche resecate o ablate senza evidenza di recidiva della malattia nel fegato per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, salvo diversa indicazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN, a meno che non sia presente la presenza di metastasi epatiche per le quali è consentito =< 5 x ULN (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN, a meno che non sia presente la presenza di metastasi epatiche per le quali è consentito =< 5 x ULN (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 40 mL/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/ul (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Emoglobina >= 9 g/dl (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/ul (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Piastrine >= 75.000/mm^3 (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Albumina >= 3,0 g/dl (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urine o siero negativi. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero (da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, salvo diversa indicazione)

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività sessuale per il corso dello studio per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia protocollata

  • Donne in età non fertile definite come:

    • >= 50 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per più di 1 anno
    • Amenorroica da >= 2 anni senza isterectomia e ovariectomia bilaterale e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening)
    • Lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube

Criteri di esclusione:

• Immunoterapia precedente con agenti mirati a PD-1 o PD-L1 o CTLA-4
• - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) entro 14 giorni o un altro farmaco immunosoppressore entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi = < 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Precedente trapianto di organi allogenici
• Intervento chirurgico entro 4 settimane prima del trattamento in studio, ad eccezione di procedure minori come il posizionamento del port
• Precedente reazione allergica o ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in studio
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento, cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori
• Ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) > 150, pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90
• Storia di eventi venosi trombotici acuti negli ultimi 30 giorni prima dell'arruolamento. Se entro 30 giorni, il paziente deve essere in terapia anticoagulante e senza sintomi
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association >= III) o grave aritmia cardiaca incontrollata che richieda farmaci
• Sintomi ostruttivi intestinali correlati a carcinosi primaria o carcinosi non resecata
• Qualsiasi tossicità persistente (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] >= 2) da precedente terapia antitumorale, escluse endocrinopatie stabili con farmaci, neuropatia stabile di grado 1 o inferiore e alopecia
• Ferite che non guariscono
• Sanguinamento attivo sintomatico

• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee con le seguenti eccezioni:

  • Le metastasi cerebrali trattate richiedono a) resezione chirurgica o b) radiochirurgia stereotassica. Questi pazienti devono essere senza steroidi >= 10 giorni prima della randomizzazione allo scopo di gestire le loro metastasi cerebrali. Ripetere l'imaging cerebrale dopo resezione chirurgica o radiochirurgia stereotassica almeno 4 settimane dopo il trattamento dovrebbe documentare la mancanza di progressione
• Concorrente secondo tumore maligno non colorettale (presente durante lo screening) che richiede trattamento o anamnesi di un secondo tumore maligno metastatico primario non colorettale entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio. Sono ammissibili anche i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo a cellule basali/squamose in stadio iniziale, carcinoma prostatico a basso rischio idonei per la sorveglianza attiva o tumori non invasivi o in situ sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento
• Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite in atto o una precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richieda glucocorticoidi ad alte dosi
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, comorbilità, terapia, infezione attiva o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• Precedente infezione da SARS-CoV-2 nota entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattia grave/critica prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)
• Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammissibili i pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (HAART) con carica virale non rilevabile e conta CD4 normale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HIV allo screening
• Noto per essere positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi altro test positivo per HBV che indichi un'infezione acuta o cronica. Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo o che hanno ricevuto una terapia anti-HBV e hanno HBV acido deossiribonucleico (DNA) non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HBV allo screening
• Virus dell'epatite C (HCV) attivo noto come determinato dalla sierologia positiva e confermato dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti in o che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale sono idonei a condizione che siano privi di virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HCV allo screening
• Dipendenza dalla nutrizione parenterale totale o dall'idratazione endovenosa
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)