Ботенсилимаб, балстилимаб и регорафениб для лечения пациентов с микросателлитно-стабильным метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование на предшествующей химиотерапии

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя.

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Возраст: >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Способен глотать и поглощать пероральные таблетки

• Гистологически или цитологически подтвержденная продвинутая, метастатическая или прогрессирующая аденокарцинома толстой или прямой кишки с навыком репарации несоответствия (pMMR)/MSS

  • Статус микросателлитов следует определять в соответствии с местными стандартами практики (например, иммуногистохимия [ИГХ] и/или полимеразная цепная реакция [ПЦР] или секвенирование следующего поколения). Допускаются только участники с pMMR/MSS mCRC.
• Пациенты должны иметь измеримое метастатическое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Известный расширенный статус RAS и BRAF в соответствии с местными стандартами. Статус TMB и PD-L1 будет собираться, когда он доступен, но не обязателен для регистрации.

• Пациенты должны иметь прогрессирование после воздействия всех следующих агентов:

  • Фторпиримидины (капецитабин или 5-ФУ)
  • Иринотекан
  • оксалиплатин
  • Терапия против EGFR, если RAS и BRAF дикого типа с первичной ободочной кишкой

• Пациенты должны иметь доказательства прогрессирования во время или после последнего лечения и в течение 6 месяцев до включения в исследование.

  • Пациенты с непереносимостью предшествующих системных схем химиотерапии имеют право на участие, если есть документированные доказательства клинически значимой непереносимости, несмотря на адекватные поддерживающие меры.
  • Адъювантная/неоадъювантная химиотерапия может рассматриваться как одна из линий химиотерапии при прогрессирующем/метастатическом заболевании, если у участника был рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения.
• Для пациентов с метастазами в печень у пациентов должно быть не более 5 метастазов в печени на момент включения.
• Пациенты без метастатического поражения печени должны быть либо без метастатического поражения печени в анамнезе, либо с наличием в анамнезе резецированных или удаленных метастазов в печени без признаков рецидива заболевания в печени в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН, если не допускается наличие метастазов в печени, для которых = < 5 х ВГН (должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН, если не допускается наличие метастазов в печени, для которых допускается = < 5 х ВГН (должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > = 40 мл/мин (измерено или рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) (должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мкл (необходимо провести в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (необходимо провести в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Тромбоциты >= 75 000/мм^3 (необходимо провести в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Альбумин >= 3,0 г/дл (необходимо провести в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное)
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность (который должен быть выполнен в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии, если не указано иное).

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от сексуальной активности на время исследования в течение как минимум 120 дней после последней дозы протокольной терапии.

  • Женщины с недетородным потенциалом, определяемые как:

    • >= 50 лет и отсутствие менструаций более 1 года
    • Аменорея в течение >= 2 лет без гистерэктомии и двусторонней овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке
    • Состояние после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб.

Критерий исключения:

• Предшествующая иммунотерапия агентами, нацеленными на PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) в течение 14 дней, либо другим иммунодепрессивным препаратом в течение 30 дней после первой дозы исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замещения надпочечников = < 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Предыдущая аллогенная трансплантация органов
• Хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исследуемого лечения, за исключением незначительных процедур, таких как установка порта.
• Аллергическая реакция или повышенная чувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата в анамнезе.
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системного лечения в течение 2 лет до начала лечения, т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, или иммунодепрессантов.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) > 150, диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90
• История острых тромботических венозных явлений за последние 30 дней до включения в исследование. Если в течение 30 дней пациент должен находиться на антикоагулянтах и ​​без симптомов
• Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= III) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Симптомы обструктивной кишечной непроходимости, связанные с нерезецированным первичным или карциноматозом
• Любая стойкая токсичность (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень >= 2) в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением эндокринопатий, устойчивых к медикаментозному лечению, стабильной невропатии степени 1 или ниже и алопеции.
• незаживающие раны
• Симптоматическое активное кровотечение

• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы со следующими исключениями:

  • Лечение метастазов в головной мозг требует а) хирургической резекции или б) стереотаксической радиохирургии. Эти пациенты должны отказаться от стероидов >= за 10 дней до рандомизации с целью лечения метастазов в головной мозг. Повторная визуализация головного мозга после хирургической резекции или стереотаксической радиохирургии не менее чем через 4 недели после лечения должна подтвердить отсутствие прогрессирования.
• Сопутствующее второе неколоректальное злокачественное новообразование (присутствующее во время скрининга), требующее лечения, или наличие в анамнезе вторичного неколоректального первичного метастатического злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения. Пациенты с базальноклеточным/плоскоклеточным раком кожи в анамнезе на ранних стадиях, раком предстательной железы низкого риска, подходящим для активного наблюдения, или неинвазивным раком или раком in situ, которые прошли окончательное лечение в любое время, также имеют право на участие.
• Любые признаки текущего интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита, или наличие в анамнезе ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующих высоких доз глюкокортикоидов
• Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, сопутствующей патологии, терапии, любых активных инфекциях или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах участия пациента, по мнению лечащего исследователя
• Известная предшествующая инфекция SARS-CoV-2 в течение 10 дней для легких или бессимптомных инфекций или 20 дней для тяжелых/критических заболеваний до 1-го дня цикла 1 (C1D1)
• Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты, получающие стабильную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с неопределяемой вирусной нагрузкой и нормальным числом CD4 в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Серологическое тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется
• Известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV) или любой другой положительный тест на HBV, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Пациенты, получающие или получавшие терапию против ВГВ и у которых не определяется уровень дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВГВ в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Серологическое тестирование на ВГВ при скрининге не требуется
• Известный активный вирус гепатита С (ВГС), определенный положительной серологией и подтвержденный полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Пациенты, получающие антиретровирусную терапию или получавшие антиретровирусную терапию, имеют право на участие при условии отсутствия у них вируса по данным ПЦР в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Серологическое тестирование на ВГС при скрининге не требуется
• Зависимость от полного парентерального питания или внутривенной гидратации
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)