Studie tucatinibu a trastuzumabu u lidí s rakovinou konečníku

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Histologicky potvrzený rektální adenokarcinom.
• Adenokarcinom s distálním okrajem 15 cm nebo méně od análního okraje při endoskopii, stadiovaný endorektálním ultrazvukem (ERUS) nebo magnetickou rezonancí (MRI) jako cT3/cT4 N0 nebo cT(jakýkoli) cN1/2,
• Žádné známky vzdálených metastáz
• Radiologicky měřitelné nebo klinicky hodnotitelné onemocnění podle části protokolu 13.0.

• Mají potvrzený HER2-pozitivní rektální adenokarcinom, jak je definováno testem nádorové tkáně v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

  1. Nadměrná exprese HER2+ (3+ imunohistochemie [IHC]) testem HER2 IHC schváleným FDA podle interpretačního manuálu pro rakovinu žaludku v příbalovém letáku
  2. HER2 2+ IHC je způsobilý, pokud je nádor amplifikován in situ hybridizačním testem HER2 schváleným FDA (FISH nebo chromogenní in situ hybridizace [CISH]) podle interpretačního manuálu pro rakovinu žaludku v příbalovém letáku
  3. Amplifikace HER2 (ERBB2) pomocí sekvenačního testu Next Generation Sequencing (NGS) certifikovaného CLIA.
• Vzorek nádoru, který prokazuje intaktní enzymy pro opravu chybného párování pomocí imunohistochemie nebo stability mikrosatelitů, jak bylo prokázáno pomocí NGS nebo PCR.
• Vzorek nádoru, který indikuje RAS divokého typu na základě rozšířeného testování RAS včetně KRAS exonu 2 (kodony 12 a 13), exonu 3 (kodony 59 a 61) a exonu 4 (kodony 117 a 146)
• Ejekční frakce levé komory >=50 stanovená echokardiografií
• Negativní těhotenský test provedený do 14 dnů před zahájením léčby, pouze u žen ve fertilním věku. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce. Mezi vhodné metody antikoncepce patří abstinence, perorální antikoncepce, implantabilní hormonální antikoncepce nebo metoda dvojité bariéry (bránice plus kondom). Antikoncepce je vyžadována v průběhu studie počínaje první dávkou studovaného léčiva do 150 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

• ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
• Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
• Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie.

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 6-1 níže, do 14 dnů od cyklu 1, dne 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1 500 /mm3
  • Krevní destičky: ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin: >9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l
  • Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.) (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl): ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN
  • Celkový bilirubin v séru: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), s výjimkou subjektů se známou Gilbertovou chorobou, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin ≥ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT): ≤ 2,5 × ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): Pro pacienty neužívající warfarin: INR <1,5 nebo PT <1,5 x ULN; a buď PTT nebo aPTT <1,5 x ULN. Pacienti užívající warfarin mohou být zařazeni na stabilní dávku s terapeutickým INR <3,5

Kritéria vyloučení:

• Recidivující rakovina konečníku.
• Předchozí radiační terapie pánve, chemoterapie nebo chirurgický zákrok pro rakovinu konečníku.
• Nádor způsobuje symptomatickou střevní obstrukci (vhodní jsou pacienti s dočasnou odkloněnou stomií).
• Jiná invazivní malignita ≤ 5 let před registrací. Výjimkou je nemelanomový karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, a in situ karcinom děložního čípku.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Jiná protirakovinná nebo experimentální terapie. Žádné jiné experimentální terapie (včetně chemoterapie, ozařování, hormonální léčby, protilátkové terapie, imunoterapie, genové terapie, vakcinační terapie, inhibitory angiogeneze, inhibitory matrix metaloproteázy, thalidomid, anti-VEGF/Flk-1 monoklonální protilátka nebo jiná experimentální léčiva) jakéhokoli druhu jsou povoleny, když pacient dostává studijní léčbu.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Známá aktivní hepatitida B (např. HbsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Jakékoli známé chronické (nepřechodné) onemocnění jater v anamnéze pacienta, jako je (ale nejen) cirhóza, NASH (nealkoholická steatohepatitida) nebo NAFLD.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje návštěvou před screeningem až do 150 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Současný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění, které by z nich podle úsudku výzkumníka učinily nevhodnými kandidáty pro vstup do studie. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, chronická obstrukční plicní nemoc, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získat informace souhlas.
• Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní medikace.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením.
• Neschopnost spolknout pilulky nebo jakékoli závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků
• Použití silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)2C8, který není adekvátně odstraněn (pět poločasů uplynulého času) před zahájením studie. Kromě toho bude vylučovacím kritériem také použití silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8, který se podá během 5 dnů před první dávkou studie.