Een studie van Tucatinib en Trastuzumab bij mensen met endeldarmkanker

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
• ≥18 jaar oud zijn op de datum van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Histologisch bevestigd rectaal adenocarcinoom.
• Adenocarcinoom met een distale marge van 15 cm of minder vanaf de anale rand bij endoscopie, geënsceneerd met endorectale echografie (ERUS) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) als cT3/cT4 N0 of cT(any) cN1/2,
• Geen bewijs van metastasen op afstand
• Radiologisch meetbare of klinisch evalueerbare ziekte volgens Protocol Sectie 13.0.

• HER2-positief rectaal adenocarcinoom hebben bevestigd, zoals gedefinieerd door het laten testen van tumorweefsel in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium, dat aan ten minste een van de volgende criteria voldoet:

  1. HER2+ overexpressie (3+ immunohistochemie [IHC]) door een door de FDA goedgekeurde HER2 IHC-test volgens de interpretatieve handleiding van de bijsluiter voor maagkanker
  2. HER2 2+ IHC komt in aanmerking als de tumor wordt geamplificeerd door een door de FDA goedgekeurde HER2 in situ hybridisatietest (FISH of chromogene in situ hybridisatie [CISH]) volgens de interpretatieve handleiding van de bijsluiter voor maagkanker
  3. HER2 (ERBB2) amplificatie door CLIA-gecertificeerde Next Generation Sequencing (NGS) sequencing assay.
• Tumorspecimen dat intacte mismatch-reparatie-enzymen aantoont door immunohistochemie of microsatellietstabiliteit zoals aangetoond door NGS of PCR.
• Tumorspecimen dat wildtype RAS aangeeft op basis van uitgebreide RAS-testen inclusief KRAS exon 2 (codons 12 en 13), exon 3 (codons 59 en 61) en exon 4 (codons 117 en 146)
• Linkerventrikelejectiefractie >=50 bepaald door echocardiografie
• Negatieve zwangerschapstest gedaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Personen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Geschikte anticonceptiemethoden zijn onder meer onthouding, orale anticonceptiva, implanteerbare hormonale anticonceptiva of een dubbele barrièremethode (diafragma plus condoom). Anticonceptie is vereist voor het verloop van de studie, beginnend met de eerste dosis studiemedicatie tot 150 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

• ≥ 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
• Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie, moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie
• Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om tijdens het onderzoek 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken.

• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in onderstaande tabel 6-1 binnen 14 dagen na cyclus 1 Dag 1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥1.500 /mm3
  • Bloedplaatjes: ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine: >9 g/dl of ≥5,6 mmol/l
  • Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.) (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl): ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN
  • Serum totaal bilirubine: Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), behalve voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert die kunnen deelnemen als het geconjugeerde bilirubine ≥ 1,5 x ULN is
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT): ≤ 2,5 × ULN
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): Voor patiënten die geen warfarine gebruiken: INR <1,5 of PT <1,5 x ULN; en PTT of aPTT <1,5 x ULN. Patiënten op warfarine kunnen worden opgenomen met een stabiele dosis met een therapeutische INR <3,5

Uitsluitingscriteria:

• Terugkerende endeldarmkanker.
• Eerdere bekkenbestralingstherapie, chemotherapie of operatie voor endeldarmkanker.
• Tumor veroorzaakt symptomatische darmobstructie (patiënten met een tijdelijke omleidende stoma komen in aanmerking).
• Overige invasieve maligniteiten ≤ 5 jaar voor registratie. Uitzonderingen zijn niet-melanome huidkanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan en in situ cervicaal carcinoom.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Andere antikanker- of experimentele therapie. Geen andere experimentele therapieën (inclusief chemotherapie, bestraling, hormonale behandeling, antilichaamtherapie, immunotherapie, gentherapie, vaccintherapie, angiogeneseremmers, matrixmetalloproteaseremmers, thalidomide, anti-VEGF/Flk-1 monoklonaal antilichaam of andere experimentele geneesmiddelen) van welke aard dan ook zijn toegestaan ​​tijdens de studiebehandeling van de patiënt.
• Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. HbsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Elke bekende chronische (niet-voorbijgaande) leverziekte in de medische geschiedenis van de patiënt, zoals (maar niet beperkt tot) cirrose, NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) of NAFLD.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannen die verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het pre-screeningsbezoek tot 150 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
• Gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, hen ongeschikte kandidaten voor deelname aan het onderzoek zou maken. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, chronische obstructieve longziekte, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde informatie verbiedt. toestemming.
• Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studiemedicatie.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Onvermogen om pillen te slikken of een significante gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen
• Gebruik van een sterke cytochroom P450 (CYP)2C8-remmer die niet voldoende is geklaard (vijf halfwaardetijden van verstreken tijd) vóór aanvang van het onderzoek. Bovendien zal het gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor die binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek wordt ingenomen, ook een uitsluitingscriterium zijn.