En undersøgelse af Tucatinib og Trastuzumab hos mennesker med endetarmskræft

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Være ≥18 år på datoen for underskrivelse af informeret samtykke.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Histologisk bekræftet rektal adenokarcinom.
• Adenocarcinom med en distal margin på 15 cm eller mindre fra analkanten ved endoskopi, iscenesat med endorektal ultralyd (ERUS) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) som cT3/cT4 N0 eller cT(enhver) cN1/2,
• Ingen tegn på fjernmetastaser
• Radiologisk målbar eller klinisk evaluerbar sygdom i henhold til protokolafsnit 13.0.

• Har bekræftet HER2-positivt rektalt adenokarcinom, som defineret ved at få testet tumorvæv på et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium, der opfylder mindst et af følgende kriterier:

  1. HER2+ overekspression (3+ immunhistokemi [IHC]) af en FDA-godkendt HER2 IHC-test efter indlægssedlens fortolkningsmanual for mavekræft
  2. HER2 2+ IHC er kvalificeret, hvis tumoren er amplificeret af en FDA-godkendt HER2 in situ hybridiseringsanalyse (FISH eller chromogenic in situ hybridization [CISH]) efter indlægssedlens fortolkningsmanual for mavekræft
  3. HER2 (ERBB2) amplifikation ved CLIA-certificeret Next Generation Sequencing (NGS) sekventeringsanalyse.
• Tumorprøve, der viser intakte fejlparringsreparationsenzymer ved immunhistokemi eller mikrosatellitstabilitet som påvist ved NGS eller PCR.
• Tumorprøve, der indikerer RAS-vildtype baseret på udvidet RAS-test inklusive KRAS exon 2 (kodon 12 og 13), exon 3 (kodon 59 og 61) og exon 4 (kodon 117 og 146)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >=50 vurderet ved ekkokardiografi
• Negativ graviditetstest udført inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling, kun for kvinder i den fødedygtige alder. Personer i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode. Passende præventionsmetoder omfatter abstinens, orale præventionsmidler, implanterbare hormonelle præventionsmidler eller dobbeltbarrieremetode (membran plus kondom). Prævention er påkrævet i løbet af undersøgelsen, startende med den første dosis af undersøgelsesmedicin til 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

• ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år
• Patienter, der har været amenorrhoe i <2 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering
• Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med journaler over selve proceduren, ellers skal patienten være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen.

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 6-1 nedenfor inden for 14 dage efter cyklus 1 Dag 1, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

  • Absolut neutrofiltal (ANC): ≥1.500 /mm3
  • Blodplader: ≥100.000 / mcL
  • Hæmoglobin: >9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
  • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.) (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel ULN
  • Total bilirubin i serum: Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), undtagen for forsøgspersoner med kendt Gilberts sygdom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin er ≥1,5 x ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 × ULN
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT): For patienter, der ikke tager warfarin: INR <1,5 eller PT <1,5 x ULN; og enten PTT eller aPTT <1,5 x ULN. Patienter på warfarin kan inkluderes på en stabil dosis med en terapeutisk INR <3,5

Ekskluderingskriterier:

• Tilbagevendende endetarmskræft.
• Tidligere bækkenstrålebehandling, kemoterapi eller operation for endetarmskræft.
• Tumor forårsager symptomatisk tarmobstruktion (patienter, der har en midlertidig omdirigerende stomi er berettiget).
• Anden invasiv malignitet ≤ 5 år før registrering. Undtagelser er ikke-melanom hudkræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling og in situ cervikal carcinom.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Anden kræftbehandling eller eksperimentel terapi. Ingen andre eksperimentelle terapier (herunder kemoterapi, stråling, hormonbehandling, antistofterapi, immunterapi, genterapi, vaccineterapi, angiogenese-hæmmere, matrix metalloprotease-hæmmere, thalidomid, anti-VEGF/Flk-1 monoklonalt antistof eller andre eksperimentelle lægemidler) af nogen art. er tilladt, mens patienten er i undersøgelsesbehandling.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HbsAg-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Enhver kendt kronisk (ikke-forbigående) leversygdom i patientens tidligere sygehistorie, såsom (men ikke begrænset til) cirrhose, NASH (ikke-alkoholisk steatohepatitis) eller NAFLD.
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller mænd, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningsbesøget til 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom, som efter efterforskerens vurdering ville gøre dem til upassende kandidater til at deltage i undersøgelsen. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, kronisk obstruktiv lungesygdom, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder samtykke.
• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studiemedicin.
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding.
• Manglende evne til at sluge piller eller nogen betydelig mave-tarmsygdom, som ville forhindre tilstrækkelig oral absorption af medicin
• Anvendelse af en stærk cytokrom P450 (CYP)2C8-hæmmer, der ikke er tilstrækkeligt elimineret (fem halveringstider af forløbet tid) før studiestart. Derudover vil brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer, der tages inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsen, også være et eksklusionskriterie.