Eine Studie zu Tucatinib und Trastuzumab bei Menschen mit Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Seien Sie zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Histologisch bestätigtes rektales Adenokarzinom.
• Adenokarzinom mit einem distalen Rand von 15 cm oder weniger vom Analrand bei Endoskopie, inszeniert mit endorektalem Ultraschall (ERUS) oder Magnetresonanztomographie (MRT) als cT3/cT4 N0 oder cT(beliebig) cN1/2,
• Kein Hinweis auf Fernmetastasen
• Radiologisch messbare oder klinisch auswertbare Erkrankung gemäß Abschnitt 13.0 des Protokolls.

• Bestätigtes HER2-positives rektales Adenokarzinom, definiert durch Untersuchung von Tumorgewebe in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments), das mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  1. HER2+-Überexpression (3+ Immunhistochemie [IHC]) durch einen von der FDA zugelassenen HER2-IHC-Test gemäß dem Interpretationshandbuch der Packungsbeilage für Magenkrebs
  2. HER2 2+ IHC ist geeignet, wenn der Tumor durch einen von der FDA zugelassenen HER2-In-situ-Hybridisierungsassay (FISH oder chromogene In-situ-Hybridisierung [CISH]) gemäß dem Interpretationshandbuch für Magenkrebs in der Packungsbeilage amplifiziert wird
  3. HER2 (ERBB2)-Amplifikation durch CLIA-zertifiziertes Next Generation Sequencing (NGS)-Sequenzierungsassay.
• Tumorprobe, die intakte Mismatch-Reparaturenzyme durch Immunhistochemie oder Mikrosatellitenstabilität zeigt, wie durch NGS oder PCR nachgewiesen.
• Tumorprobe, die basierend auf erweiterten RAS-Tests auf RAS-Wildtyp hinweist, einschließlich KRAS-Exon 2 (Codons 12 und 13), Exon 3 (Codons 59 und 61) und Exon 4 (Codons 117 und 146)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >=50, beurteilt durch Echokardiographie
• Negativer Schwangerschaftstest, der innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurde, nur für Frauen im gebärfähigen Alter. Personen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Geeignete Methoden der Empfängnisverhütung sind Abstinenz, orale Kontrazeptiva, implantierbare hormonelle Kontrazeptiva oder die Methode der doppelten Barriere (Zwerchfell plus Kondom). Für den Verlauf der Studie ist eine Empfängnisverhütung erforderlich, beginnend mit der ersten Dosis der Studienmedikation bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

• ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
• Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
• Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie 2 angemessene Barrieremethoden anzuwenden.

• Zeigen Sie innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 eine angemessene Organfunktion wie in Tabelle 6-1 unten definiert, sollten alle Screening-Labore innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1.500 /mm3
  • Blutplättchen: ≥100.000 / μl
  • Hämoglobin: >9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
  • Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.) (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN
  • Gesamtbilirubin im Serum: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die aufgenommen werden können, wenn das konjugierte Bilirubin ≥ 1,5 × ULN beträgt
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 × ULN
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): Für Patienten, die kein Warfarin einnehmen: INR < 1,5 oder PT < 1,5 x ULN; und entweder PTT oder aPTT < 1,5 x ULN. Patienten unter Warfarin können mit einer stabilen Dosis mit einer therapeutischen INR < 3,5 aufgenommen werden

Ausschlusskriterien:

• Rezidivierendes Rektumkarzinom.
• Vorherige Becken-Strahlentherapie, Chemotherapie oder Operation bei Rektumkarzinom.
• Der Tumor verursacht einen symptomatischen Darmverschluss (Patienten mit einem temporären ableitenden Stoma kommen in Frage).
• Andere invasive Malignität ≤ 5 Jahre vor der Registrierung. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, der potenziell kurativ behandelt wurde, und In-situ-Zervixkarzinome.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Andere Antikrebs- oder experimentelle Therapie. Keine anderen experimentellen Therapien (einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Hormonbehandlung, Antikörpertherapie, Immuntherapie, Gentherapie, Impfstofftherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren, Thalidomid, monoklonaler Anti-VEGF/Flk-1-Antikörper oder andere experimentelle Medikamente) jeglicher Art sind erlaubt, während der Patient das Studienmedikament erhält.
• Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper)
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HbsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Jede bekannte chronische (nicht vorübergehende) Lebererkrankung in der Vorgeschichte des Patienten, wie (aber nicht beschränkt auf) Zirrhose, NASH (nichtalkoholische Steatohepatitis) oder NAFLD.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Männer, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Voruntersuchungsbesuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
• Gleichzeitiger medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder Krankheit, die sie nach Einschätzung des Prüfarztes zu ungeeigneten Kandidaten für die Teilnahme an der Studie machen würden. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die eine Information verbietet Zustimmung.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienmedikation.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder eine signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die eine angemessene orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würde
• Verwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)2C8-Inhibitors, der vor Beginn der Studie nicht ausreichend eliminiert wurde (fünf Halbwertszeiten der verstrichenen Zeit). Darüber hinaus ist die Anwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors, der innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Studiendosis eingenommen wird, ebenfalls ein Ausschlusskriterium.