Исследование тукатиниба и трастузумаба у людей с раком прямой кишки

Критерии включения:

• Готовность и возможность дать письменное информированное согласие на исследование.
• Быть старше 18 лет на дату подписания информированного согласия.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома прямой кишки.
• Аденокарцинома с дистальным краем 15 см или менее от анального края при эндоскопии, стадированная с эндоректальным ультразвуковым исследованием (ERUS) или магнитно-резонансной томографией (MRI) как cT3/cT4 N0 или cT(любой) cN1/2,
• Нет признаков отдаленных метастазов
• Радиологически измеряемое или клинически оцениваемое заболевание в соответствии с разделом 13.0 Протокола.

• Иметь подтвержденную HER2-позитивную аденокарциному прямой кишки, как определено путем исследования опухолевой ткани в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA), отвечающей по крайней мере одному из следующих критериев:

  1. Сверхэкспрессия HER2+ (иммуногистохимия 3+ [IHC]) с помощью теста HER2 IHC, одобренного FDA, в соответствии с интерпретационным руководством для рака желудка, приложенным к упаковке.
  2. HER2 2+ IHC подходит, если опухоль амплифицируется с помощью одобренного FDA анализа гибридизации HER2 in situ (FISH или хромогенной гибридизации in situ [CISH]) в соответствии с интерпретационным руководством для рака желудка, приложенным к упаковке.
  3. Амплификация HER2 (ERBB2) с помощью сертифицированного CLIA анализа секвенирования следующего поколения (NGS).
• Образец опухоли, который демонстрирует интактные ферменты репарации несоответствия с помощью иммуногистохимии или стабильности микросателлитов, как показано с помощью NGS или ПЦР.
• Образец опухоли, указывающий на RAS дикого типа на основе расширенного тестирования RAS, включая экзон 2 KRAS (кодоны 12 и 13), экзон 3 (кодоны 59 и 61) и экзон 4 (кодоны 117 и 146)
• Фракция выброса левого желудочка >=50 по данным эхокардиографии
• Отрицательный тест на беременность, сделанный в течение 14 дней до начала лечения, только для женщин детородного возраста. Субъекты детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции. Соответствующие методы контроля рождаемости включают воздержание, оральные контрацептивы, имплантируемые гормональные контрацептивы или метод двойного барьера (диафрагма плюс презерватив). Контрацепция необходима в ходе исследования, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 150 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

• Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
• Пациенты с аменореей в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
• После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинской документацией фактической процедуры, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования.

• Демонстрация адекватной функции органов, как определено в таблице 6-1 ниже, в течение 14 дней после цикла 1 День 1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): ≥1500/мм3
  • Тромбоциты: ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин: >9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
  • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения). (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl): ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН учреждения
  • Общий билирубин в сыворотке: общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин ≥1,5 × ВГН.
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤ 2,5 × ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): Для пациентов, не принимающих варфарин: МНО <1,5 или ПВ <1,5 x ВГН; и либо АЧТВ, либо АЧТВ <1,5 x ВГН. Пациенты, получающие варфарин, могут получать стабильную дозу с терапевтическим МНО <3,5.

Критерий исключения:

• Рецидивирующий рак прямой кишки.
• Предыдущая лучевая терапия таза, химиотерапия или операция по поводу рака прямой кишки.
• Опухоль вызывает симптоматическую кишечную непроходимость (подходят пациенты с временной отводящей стомой).
• Другое инвазивное злокачественное новообразование ≤ 5 лет до регистрации. Исключениями являются немеланомный рак кожи, который подвергся потенциально радикальной терапии, и карцинома шейки матки in situ.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Другая противораковая или экспериментальная терапия. Никакие другие экспериментальные методы лечения (включая химиотерапию, облучение, гормональное лечение, терапию антителами, иммунотерапию, генную терапию, вакцинотерапию, ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы матриксных металлопротеаз, талидомид, моноклональные антитела против VEGF/Flk-1 или другие экспериментальные препараты) любого рода разрешены, пока пациент получает исследуемое лечение.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Известный активный гепатит В (например, реактивный HbsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Любое известное хроническое (непреходящее) заболевание печени в анамнезе пациента, такое как (но не ограничиваясь) цирроз печени, НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) или НАЖБП.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или мужчины, ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита перед скринингом и через 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Сопутствующее медицинское или психиатрическое состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя, сделало бы их неподходящими кандидатами для включения в исследование. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, хроническую обструктивную болезнь легких, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информации. согласие.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование.
• Неспособность глотать таблетки или любое серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств.
• Использование сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 2C8, который не был должным образом очищен (пять периодов полураспада истекшего времени) до начала исследования. Кроме того, использование сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8, принимаемого в течение 5 дней до первой дозы исследования, также будет критерием исключения.