Um estudo de tucatinibe e trastuzumabe em pessoas com câncer retal

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter ≥18 anos de idade na data de assinatura do consentimento informado.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Adenocarcinoma retal confirmado histologicamente.
• Adenocarcinoma com margem distal de 15 cm ou menos da borda anal na endoscopia, estadiado com ultrassonografia endorretal (ERUS) ou ressonância magnética (MRI) como cT3/cT4 N0 ou cT(qualquer) cN1/2,
• Nenhuma evidência de metástases distantes
• Doença radiologicamente mensurável ou clinicamente avaliável de acordo com a Seção 13.0 do Protocolo.

• Ter confirmado adenocarcinoma retal HER2-positivo, conforme definido por ter tecido tumoral testado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), atendendo a pelo menos um dos seguintes critérios:

  1. Superexpressão de HER2+ (3+ imuno-histoquímica [IHC]) por um teste de HER2 IHC aprovado pela FDA seguindo o manual de interpretação da bula para câncer gástrico
  2. HER2 2+ IHC é elegível se o tumor for amplificado por um ensaio de hibridização in situ HER2 aprovado pela FDA (FISH ou hibridação cromogênica in situ [CISH]) seguindo o manual de interpretação da bula para câncer gástrico
  3. Amplificação de HER2 (ERBB2) por ensaio de sequenciamento de sequenciamento de próxima geração (NGS) certificado pela CLIA.
• Amostra de tumor que demonstra enzimas de reparo de incompatibilidade intactas por imuno-histoquímica ou estabilidade de microssatélite, conforme demonstrado por NGS ou PCR.
• Amostra de tumor que indica RAS de tipo selvagem com base no teste de RAS expandido, incluindo KRAS éxon 2 (códons 12 e 13), éxon 3 (códons 59 e 61) e éxon 4 (códons 117 e 146)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >=50 avaliada por ecocardiografia
• Teste de gravidez negativo realizado até 14 dias antes do início do tratamento, apenas para mulheres em idade fértil. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado. Métodos apropriados de controle de natalidade incluem abstinência, anticoncepcionais orais, anticoncepcionais hormonais implantáveis ​​ou método de dupla barreira (diafragma mais camisinha). A contracepção é necessária para o curso do estudo começando com a primeira dose da medicação do estudo até 150 dias após a última dose da medicação do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

• ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
• Pacientes amenorréicas por <2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
• Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar 2 métodos de barreira adequados durante o estudo.

• Demonstre a função adequada do órgão conforme definido na Tabela 6-1 abaixo dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1.500 /mm3
  • Plaquetas: ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina: >9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
  • Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional). (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl): ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional
  • Bilirrubina total sérica: bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), exceto para indivíduos com doença de Gilbert conhecida que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada for ≥1,5 x LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 × LSN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): Para pacientes que não tomam varfarina: INR <1,5 ou PT <1,5 x LSN; e PTT ou aPTT <1,5 x LSN. Pacientes em uso de varfarina podem ser incluídos em dose estável com INR terapêutico <3,5

Critério de exclusão:

• Câncer retal recorrente.
• Radioterapia pélvica prévia, quimioterapia ou cirurgia para câncer retal.
• O tumor está causando obstrução intestinal sintomática (pacientes com ostomia temporária de desvio são elegíveis).
• Outra malignidade invasiva ≤ 5 anos antes do registro. As exceções são o câncer de pele não melanoma submetido a terapia potencialmente curativa e o carcinoma cervical in situ.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Outra terapia anticancerígena ou experimental. Nenhuma outra terapia experimental (incluindo quimioterapia, radiação, tratamento hormonal, terapia com anticorpos, imunoterapia, terapia genética, terapia com vacinas, inibidores de angiogênese, inibidores de metaloprotease de matriz, talidomida, anticorpo monoclonal anti-VEGF/Flk-1 ou outras drogas experimentais) de qualquer tipo são permitidos enquanto o paciente estiver recebendo o tratamento do estudo.
• História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HbsAg reativa) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Qualquer doença hepática crônica (não transitória) conhecida no histórico médico do paciente, como (mas não limitada a) cirrose, NASH (esteato-hepatite não alcoólica) ou DHGNA.
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou homens esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de pré-triagem até 150 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante que, no julgamento do investigador, os tornaria candidatos inadequados para entrar no estudo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), doença pulmonar obstrutiva crônica, distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de informações consentimento.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da medicação do estudo.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou qualquer doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção oral adequada de medicamentos
• Uso de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)2C8 que não foi eliminado adequadamente (cinco meias-vidas de tempo decorrido) antes do início do estudo. Além disso, o uso de um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 administrado até 5 dias antes da primeira dose do estudo também será um critério de exclusão.