Une étude sur le tucatinib et le trastuzumab chez les personnes atteintes d'un cancer du rectum

Critère d'intégration:

• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Avoir ≥ 18 ans à la date de signature du consentement éclairé.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Adénocarcinome rectal confirmé histologiquement.
• Adénocarcinome avec marge distale de 15 cm ou moins à partir de la marge anale à l'endoscopie, stadifié par échographie endorectale (ERUS) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) comme cT3/cT4 N0 ou cT(tout) cN1/2,
• Aucune preuve de métastases à distance
• Maladie radiologiquement mesurable ou cliniquement évaluable selon la section 13.0 du protocole.

• Avoir un adénocarcinome rectal HER2-positif confirmé, tel que défini en faisant tester le tissu tumoral dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), répondant à au moins l'un des critères suivants :

  1. Surexpression de HER2+ (immunohistochimie [IHC] 3+) par un test HER2 IHC approuvé par la FDA conformément au manuel d'interprétation de la notice pour le cancer gastrique
  2. HER2 2+ IHC est éligible si la tumeur est amplifiée par un test d'hybridation in situ HER2 approuvé par la FDA (FISH ou hybridation chromogénique in situ [CISH]) conformément au manuel d'interprétation de la notice pour le cancer gastrique
  3. Amplification de HER2 (ERBB2) par test de séquençage NGS (Next Generation Sequencing) certifié CLIA.
• Spécimen de tumeur qui présente des enzymes intactes de réparation des mésappariements par immunohistochimie ou stabilité des microsatellites, comme démontré par NGS ou PCR.
• Échantillon de tumeur indiquant un RAS de type sauvage basé sur des tests RAS étendus comprenant l'exon 2 de KRAS (codons 12 et 13), l'exon 3 (codons 59 et 61) et l'exon 4 (codons 117 et 146)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche> = 50 évaluée par échocardiographie
• Test de grossesse négatif effectué dans les 14 jours précédant le début du traitement, pour les femmes en âge de procréer uniquement. Les sujets en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate. Les méthodes appropriées de contraception comprennent l'abstinence, les contraceptifs oraux, les contraceptifs hormonaux implantables ou la méthode à double barrière (diaphragme plus préservatif). La contraception est nécessaire pour le déroulement de l'étude en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

• ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
• Les patientes en aménorrhée depuis moins de 2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage
• Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 6-1 ci-dessous dans les 14 jours suivant le cycle 1 Jour 1, tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes : ≥100 000/mcL
  • Hémoglobine : > 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
  • Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.) (Le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) : ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 × la LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale sérique : Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée est ≥ 1,5 x LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤ 2,5 × LSN
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : Pour les patients ne prenant pas de warfarine : INR < 1,5 ou PT < 1,5 x LSN ; et soit PTT ou aPTT <1,5 x LSN. Les patients sous warfarine peuvent être inclus à dose stable avec un INR thérapeutique < 3,5

Critère d'exclusion:

• Cancer du rectum récurrent.
• Antécédents de radiothérapie pelvienne, de chimiothérapie ou de chirurgie pour un cancer du rectum.
• La tumeur provoque une occlusion intestinale symptomatique (les patients qui ont une stomie de dérivation temporaire sont éligibles).
• Autre tumeur maligne invasive ≤ 5 ans avant l'enregistrement. Les exceptions sont le cancer de la peau autre que le mélanome qui a subi un traitement potentiellement curatif et le carcinome in situ du col de l'utérus.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Autre thérapie anticancéreuse ou expérimentale. Aucune autre thérapie expérimentale (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, le traitement hormonal, la thérapie par anticorps, l'immunothérapie, la thérapie génique, la thérapie vaccinale, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les inhibiteurs de la métalloprotéase matricielle, la thalidomide, l'anticorps monoclonal anti-VEGF/Flk-1 ou d'autres médicaments expérimentaux) de quelque nature que ce soit sont autorisés pendant que le patient reçoit le traitement de l'étude.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• Hépatite B active connue (par exemple, HbsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Toute maladie hépatique chronique (non transitoire) connue dans les antécédents médicaux du patient, telle que (mais sans s'y limiter) la cirrhose, la NASH (stéatohépatite non alcoolique) ou la NAFLD.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les hommes qui prévoient de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection jusqu'à 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Affection ou maladie médicale ou psychiatrique concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, en ferait des candidats inappropriés pour participer à l'étude. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), une maladie pulmonaire obstructive chronique, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou tout trouble psychiatrique qui empêche d'obtenir des informations consentement.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du médicament à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Incapacité à avaler des pilules ou toute maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments
• Utilisation d'un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 2C8 qui n'est pas suffisamment éliminé (cinq demi-vies de temps écoulé) avant le début de l'étude. De plus, l'utilisation d'un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 pris dans les 5 jours précédant la première dose de l'étude sera également un critère d'exclusion.