Badanie tucatinibu i trastuzumabu u osób z rakiem odbytnicy

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak odbytnicy.
• Gruczolakorak z dystalnym marginesem 15 cm lub mniej od brzegu odbytu w endoskopii, sklasyfikowany za pomocą USG endorektalnego (ERUS) lub rezonansu magnetycznego (MRI) jako cT3/cT4 N0 lub cT(dowolny) cN1/2,
• Brak śladów odległych przerzutów
• Choroba mierzalna radiologicznie lub możliwa do oceny klinicznej zgodnie z sekcją 13.0 protokołu.

• Mają potwierdzonego gruczolakoraka odbytnicy HER2-dodatniego, zgodnie z definicją poprzez badanie tkanki nowotworowej w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA), spełniające co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  1. Nadekspresja HER2+ (3+ immunohistochemia [IHC]) za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu HER2 IHC zgodnie z instrukcją interpretacji w ulotce dołączonej do opakowania dla raka żołądka
  2. HER2 2+ IHC kwalifikuje się, jeśli guz zostanie zamplifikowany za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu hybrydyzacji in situ HER2 (FISH lub chromogeniczna hybrydyzacja in situ [CISH]) zgodnie z instrukcją interpretacji w ulotce dołączonej do opakowania dla raka żołądka
  3. Amplifikacja HER2 (ERBB2) za pomocą testu sekwencjonowania nowej generacji (NGS) z certyfikatem CLIA.
• Próbka guza, która wykazuje nienaruszone enzymy naprawiające niedopasowanie metodą immunohistochemiczną lub stabilność mikrosatelitarną, jak wykazano za pomocą NGS lub PCR.
• Próbka guza wskazująca na RAS typu dzikiego na podstawie rozszerzonego testu RAS obejmującego ekson 2 KRAS (kodony 12 i 13), ekson 3 (kodony 59 i 61) i ekson 4 (kodony 117 i 146)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >=50 oceniana w badaniu echokardiograficznym
• Negatywny test ciążowy wykonany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji. Odpowiednie metody kontroli urodzeń obejmują abstynencję, doustne środki antykoncepcyjne, hormonalne środki antykoncepcyjne do implantacji lub metodę podwójnej bariery (diafragma plus prezerwatywa). Antykoncepcja jest wymagana przez cały czas trwania badania, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 150 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

• ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
• U pacjentek, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajników, w ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego powinna być w zakresie pomenopauzalnym
• Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić zgodę na zastosowanie 2 odpowiednich metod mechanicznych podczas całego badania.

• W ciągu 14 dni od dnia 1. cyklu 1 wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą tabelą 6-1, wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥1500/mm3
  • Płytki krwi: ≥100 000/ml
  • Hemoglobina: >9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
  • Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji). (GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl): ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita w surowicy: Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi ≥1,5 × GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): ≤ 2,5 × GGN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT): Dla pacjentów nieprzyjmujących warfaryny: INR <1,5 lub PT <1,5 x ULN; oraz PTT lub aPTT <1,5 x GGN. Pacjenci przyjmujący warfarynę mogą otrzymywać stabilną dawkę z terapeutycznym INR <3,5

Kryteria wyłączenia:

• Nawracający rak odbytnicy.
• Wcześniejsza radioterapia miednicy, chemioterapia lub operacja raka odbytnicy.
• Guz powoduje objawową niedrożność jelit (pacjenci z tymczasową stomią kierującą kwalifikują się).
• Inny inwazyjny nowotwór złośliwy ≤ 5 lat przed rejestracją. Wyjątkiem są nieczerniakowe raki skóry, które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej oraz rak szyjki macicy in situ.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Inna terapia przeciwnowotworowa lub eksperymentalna. Żadnych innych terapii eksperymentalnych (w tym chemioterapii, radioterapii, terapii hormonalnej, terapii przeciwciałami, immunoterapii, terapii genowej, terapii szczepionkowej, inhibitorów angiogenezy, inhibitorów metaloproteazy macierzy, talidomidu, przeciwciała monoklonalnego anty-VEGF/Flk-1 lub innych leków eksperymentalnych) jakiegokolwiek rodzaju są dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HbsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Każda znana przewlekła (nieprzejściowa) choroba wątroby w przeszłości pacjenta, taka jak (między innymi) marskość wątroby, NASH (niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby) lub NAFLD.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub mężczyźni spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej do 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, które w ocenie badacza czynią z nich nieodpowiednich kandydatów do udziału w badaniu. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie informacji zgoda.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Niezdolność do połykania tabletek lub jakakolwiek istotna choroba żołądkowo-jelitowa, która uniemożliwiałaby odpowiednie doustne wchłanianie leków
• Stosowanie silnego inhibitora cytochromu P450 (CYP)2C8, który nie jest odpowiednio usuwany (pięć okresów półtrwania w czasie, który upłynął) przed rozpoczęciem badania. Ponadto zastosowanie silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C8, które zostanie przyjęte w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badaną, również będzie stanowić kryterium wykluczenia.