Trénovaná vrozená imunita vyvolaná výzvou s vysokým obsahem tuku (studie SHAKE)

Odůvodnění: Ateroskleróza je charakterizována přetrvávajícím zánětem arteriální stěny.

Makrofágy odvozené z monocytů jsou nejhojnějšími imunitními buňkami v aterosklerotických plátech. Nedávno se ukázalo, že nejen imunitní buňky adaptivního imunitního systému, ale i vrozené imunitní buňky jsou schopny po stimulaci přijmout dlouhodobý prozánětlivý fenotyp. Tato nespecifická paměť buněk vrozené imunity je zprostředkována epigenetickým a metabolickým přeprogramováním a nazývá se „trénovaná vrozená imunita“. Předchozí poznatky z naší laboratoře ukázaly, že nejen bakteriální složky, jako je LPS, ale také proaterogenní částice, jako je oxidovaný LDL, mohou vyvolat trénovanou imunitu v monocytech. Je zajímavé, že tento paměťový efekt trénované imunity naznačuje, že i dočasné spouštěče mohou vyvolat přetrvávající zánět při ateroskleróze.

Lipoproteiny bohaté na triglyceridy (TRL) byly identifikovány jako důležitý nezávislý rizikový faktor aterosklerózy. Kromě toho jsou zvýšené plazmatické hladiny těchto lipoproteinů spojeny se zvýšenými prozánětlivými markery. TRL se však vyznačují střídajícími se hladinami v plazmě, s krátkými zvýšeními po jídlech (obsahujících tuk). Je pozoruhodné, že jídlo s vysokým obsahem tuku nejen přispívá k přechodnému zvýšení plazmatických hladin TRL, ale také vyvolává krátké zvýšení hladin LPS krátkým zvýšením permeability střeva.

Nyní se snažíme prozkoumat, zda jediné jídlo s vysokým obsahem tuku může vyvolat trénovanou vrozenou imunitu, protože tento koncept by mohl vysvětlit, jak se krátké postprandiální účinky mohou převést do dlouhodobého prozánětlivého a proaterogenního fenotypu monocytů.

Cíl: Primárním cílem je určit, zda jídlo s vysokým obsahem tuku může vyvolat perzistentní prozánětlivý fenotyp monocytů, charakterizovaný zvýšenou kapacitou produkce cytokinů po stimulaci ex vivo. Sekundárními cíli jsou metabolické a epigenetické přeprogramování monocytů v těchto časových bodech, stejně jako kapacita séra, izolovaného před a 1-6 hodin po orální tukové zátěži, indukovat zvýšenou produkci cytokinů ve zdravých lidských monocytech.

Návrh studie: Randomizovaná zkřížená intervenční studie s vysokým obsahem tuku.

Populace studie: Zdraví dobrovolníci ve věku 18 až 40 let.

Intervence: Jedna provokační dávka s vysokým obsahem tuku (mléčný koktejl obsahující 95 g tuku) a „kontrolní“ koktejl (srovnatelný s průměrnou snídaní).

Hlavní parametry studie/koncové body: Krev bude odebrána v t=0h (předtím) a vt=1h, t=2h, t=4h, t=6h, t=24 at=72h po orální tukové zátěži a při stejné časové body po „kontrolním“ protřepání. Primárním koncovým bodem je produkce monocytů TNFa po ex vivo stimulaci LPS v časovém bodě 72 hodin. Další sekundární koncové body jsou produkce dalších cytokinů a chemokinů po stimulaci ex vivo v t=0h, t=4h, t=24h at=72h, zánětlivý fenotyp monocytů, jak byl hodnocen analýzou průtokovou cytometrií a sérem indukovaná perzistentní kapacita produkce cytokinů.