Durch fettreiche Challenge induzierte trainierte angeborene Immunität (SHAKE-Studie)

Begründung: Atherosklerose ist durch eine anhaltende Entzündung der Arterienwand gekennzeichnet.

Von Monozyten abgeleitete Makrophagen sind die am häufigsten vorkommenden Immunzellen in atherosklerotischen Plaques. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass nicht nur Immunzellen des adaptiven Immunsystems, sondern auch angeborene Immunzellen in der Lage sind, bei Stimulation einen langfristig proinflammatorischen Phänotyp anzunehmen. Diese unspezifische Erinnerung an angeborene Immunzellen wird durch epigenetische und metabolische Reprogrammierung vermittelt und wird als „trainierte angeborene Immunität“ bezeichnet. Frühere Erkenntnisse aus unserem Labor haben gezeigt, dass nicht nur bakterielle Bestandteile wie LPS, sondern auch proatherogene Partikel wie oxidiertes LDL eine trainierte Immunität in Monozyten induzieren können. Interessanterweise weist dieser Gedächtniseffekt der trainierten Immunität darauf hin, dass auch vorübergehende Auslöser die anhaltende Entzündung bei Atherosklerose induzieren könnten.

Triglyzeridreiche Lipoproteine ​​(TRL) wurden als wichtiger unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose identifiziert. Darüber hinaus sind erhöhte Plasmaspiegel dieser Lipoproteine ​​mit erhöhten entzündungsfördernden Markern verbunden. TRLs sind jedoch durch alternierende Plasmaspiegel gekennzeichnet, mit kurzen Erhöhungen nach (fetthaltigen) Mahlzeiten. Bemerkenswerterweise trägt eine fettreiche Mahlzeit nicht nur zum vorübergehenden Anstieg der TRL-Plasmaspiegel bei, sondern induziert auch eine kurzzeitige Erhöhung der LPS-Spiegel, indem sie die Durchlässigkeit des Darms kurzzeitig erhöht.

Wir wollen nun untersuchen, ob eine einzige fettreiche Mahlzeit eine trainierte angeborene Immunität induzieren kann, da dieses Konzept erklären könnte, wie kurze postprandiale Effekte zu einem langfristigen pro-inflammatorischen und pro-atherogenen Monozyten-Phänotyp führen können.

Ziel: Das primäre Ziel ist festzustellen, ob eine fettreiche Mahlzeit einen anhaltenden pro-inflammatorischen Monozyten-Phänotyp induzieren kann, der durch eine erhöhte Zytokin-Produktionskapazität bei Ex-vivo-Stimulation gekennzeichnet ist. Sekundäre Ziele sind die metabolische und epigenetische Reprogrammierung von Monozyten zu diesen Zeitpunkten sowie die Fähigkeit von Serum, isoliert vor und 1-6h nach einer oralen Fettbelastung, eine erhöhte Zytokinproduktion in gesunden menschlichen Monozyten zu induzieren.

Studiendesign: Randomisierte Cross-Over-High-Fat-Challenge-Interventionsstudie.

Studienpopulation: Gesunde menschliche Freiwillige im Alter zwischen 18 und 40 Jahren.

Intervention: Eine einzelne fettreiche Herausforderung (Milchshake mit 95 g Fett) und ein „Kontroll“-Shake (vergleichbar mit einem durchschnittlichen Frühstück).

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Blut wird zu t = 0 h (vorher) und zu t = 1 h, t = 2 h, t = 4 h, t = 6 h, t = 24 und t = 72 h nach einer oralen Fettbelastung und am gleichen Zeitpunkten nach einem „Kontroll“-Shake. Der primäre Endpunkt ist die Monozyten-TNFα-Produktion nach Ex-vivo-Stimulation mit LPS zum 72-Stunden-Zeitpunkt. Weitere sekundäre Endpunkte sind die Produktion anderer Zytokine und Chemokine nach Ex-vivo-Stimulation bei t = 0 h, t = 4 h, t = 24 h und t = 72 h, der entzündliche Phänotyp der Monozyten, wie durch Durchflusszytometrie-Analyse beurteilt, und die Serum-induzierte persistente Zytokin-Produktionskapazität.