Immunità innata addestrata indotta da sfide ad alto contenuto di grassi (studio SHAKE)

Razionale: L'aterosclerosi è caratterizzata da un'infiammazione persistente della parete arteriosa.

I macrofagi derivati ​​dai monociti sono le cellule immunitarie più abbondanti nelle placche aterosclerotiche. È stato recentemente dimostrato che non solo le cellule immunitarie del sistema immunitario adattativo, ma anche le cellule immunitarie innate sono in grado di adottare un fenotipo pro-infiammatorio a lungo termine dopo la stimolazione. Questa memoria non specifica delle cellule immunitarie innate è mediata dalla riprogrammazione epigenetica e metabolica ed è definita "immunità innata allenata". Precedenti risultati del nostro laboratorio hanno dimostrato che non solo componenti batterici come LPS, ma anche particelle pro-aterogeniche come LDL ossidate possono indurre immunità allenata nei monociti. È interessante notare che questo effetto memoria dell'immunità allenata indica che anche fattori scatenanti temporanei potrebbero indurre l'infiammazione persistente nell'aterosclerosi.

Le lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL) sono state identificate come un importante fattore di rischio indipendente per l'aterosclerosi. Inoltre, elevati livelli plasmatici di queste lipoproteine ​​sono associati ad un aumento dei marcatori pro-infiammatori. I TRL, tuttavia, sono caratterizzati da livelli plasmatici alternati, con brevi aumenti dopo i pasti (contenenti grassi). In particolare, un pasto ricco di grassi non solo contribuisce all'aumento transitorio dei livelli plasmatici di TRL, ma induce anche un breve aumento dei livelli di LPS aumentando brevemente la permeabilità dell'intestino.

Ci proponiamo ora di indagare se un singolo pasto ricco di grassi possa indurre un'immunità innata allenata, poiché questo concetto potrebbe spiegare come brevi effetti postprandiali possano tradursi in un fenotipo monocitario pro-infiammatorio e pro-aterogeno a lungo termine.

Obiettivo: L'obiettivo primario è determinare se un pasto ricco di grassi può indurre un fenotipo monocitario pro-infiammatorio persistente, caratterizzato da un'aumentata capacità di produzione di citochine dopo stimolazione ex vivo. Obiettivi secondari sono la riprogrammazione metabolica ed epigenetica dei monociti in questi punti temporali, nonché la capacità del siero, isolato prima e 1-6 ore dopo un carico di grasso orale, di indurre un'aumentata produzione di citochine in monociti umani sani.

Disegno dello studio: studio di intervento randomizzato cross-over ad alto contenuto di grassi.

Popolazione in studio: volontari umani sani, di età compresa tra 18 e 40 anni.

Intervento: una singola sfida ad alto contenuto di grassi (frappè contenente 95 g di grassi) e un frullato di "controllo" (paragonabile a una colazione media).

Principali parametri/endpoint dello studio: Il sangue verrà prelevato a t=0h (prima) e a t=1h, t=2h, t=4h, t=6h, t=24 e t=72h dopo un carico di grasso orale e al stessi punti temporali dopo una scossa di "controllo". L'endpoint primario è la produzione di monociti TNFa dopo stimolazione ex vivo con LPS al punto temporale di 72 ore. Ulteriori endpoint secondari sono la produzione di altre citochine e chemochine dopo stimolazione ex vivo a t=0h, t=4h, t=24h e t=72h, il fenotipo infiammatorio dei monociti valutato mediante analisi di citometria a flusso e capacità di produzione di citochine persistente indotta dal siero.