Højfedtudfordringsinduceret trænet medfødt immunitet (SHAKE-undersøgelse)

Begrundelse: Åreforkalkning er karakteriseret ved en vedvarende betændelse i arterievæggen.

Monocyt-afledte makrofager er de mest udbredte immunceller i aterosklerotiske plaques. Det er for nylig blevet vist, at ikke kun immunceller i det adaptive immunsystem, men også medfødte immunceller er i stand til at adoptere en langsigtet pro-inflammatorisk fænotype efter stimulering. Denne uspecifikke hukommelse af medfødte immunceller medieres af epigenetisk og metabolisk omprogrammering og kaldes "trænet medfødt immunitet." Tidligere fund fra vores laboratorium har vist, at ikke kun bakterielle komponenter såsom LPS, men også pro-atherogene partikler såsom oxideret LDL kan inducere trænet immunitet i monocytter. Interessant nok indikerer denne hukommelseseffekt af trænet immunitet, at selv midlertidige triggere kan inducere den vedvarende betændelse i åreforkalkning.

Triglycerid-rige lipoproteiner (TRL) er blevet identificeret som en vigtig uafhængig risikofaktor for åreforkalkning. Desuden er forhøjede plasmaniveauer af disse lipoproteiner forbundet med øgede pro-inflammatoriske markører. TRL'er er imidlertid karakteriseret ved skiftende plasmaniveauer med korte stigninger efter (fedtholdige) måltider. Et måltid med højt fedtindhold bidrager ikke kun til den forbigående stigning af TRL-plasmaniveauer, men inducerer også en kort stigning i LPS-niveauer ved kortvarigt at øge tarmens permeabilitet.

Vi sigter nu på at undersøge, om et enkelt måltid med højt fedtindhold kan inducere trænet medfødt immunitet, da dette koncept kan forklare, hvordan korte postprandiale effekter kan oversætte til en langsigtet pro-inflammatorisk og pro-atherogen monocyt-fænotype.

Formål: Det primære formål er at bestemme, om et måltid med højt fedtindhold kan inducere en vedvarende pro-inflammatorisk monocyt-fænotype, karakteriseret ved en øget cytokinproduktionskapacitet ved ex vivo-stimulering. Sekundære mål er metabolisk og epigenetisk omprogrammering af monocytter på disse tidspunkter samt kapaciteten af ​​serum, isoleret før og 1-6 timer efter en oral fedtbelastning, til at inducere en øget cytokinproduktion i sunde humane monocytter.

Undersøgelsesdesign: Randomiseret cross-over-udfordringsinterventionsundersøgelse med højt fedtindhold.

Undersøgelsespopulation: Friske frivillige, i alderen mellem 18 og 40 år.

Intervention: En enkelt udfordring med højt fedtindhold (milkshake indeholdende 95 g fedt) og 'kontrol' shake (sammenlignelig med en gennemsnitlig morgenmad).

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Blodet vil blive udtaget ved t=0h (før) og ved t=1h, t=2h, t=4h, t=6h, t=24 og t=72h efter en oral fedtbelastning og ved samme tidspunkt efter en 'kontrol'-rystelse. Det primære endepunkt er monocyt-TNFa-produktionen efter ex vivo-stimulering med LPS på tidspunktet 72 timer. Yderligere sekundære endepunkter er produktionen af ​​andre cytokiner og kemokiner ved ex vivo-stimulering ved t=0h, t=4h, t=24h og t=72h, monocytternes inflammatoriske fænotype vurderet ved flowcytometrianalyse og seruminduceret vedvarende cytokinproduktionskapacitet.