Inmunidad innata entrenada inducida por desafío alto en grasas (estudio SHAKE)

Justificación: la aterosclerosis se caracteriza por una inflamación persistente de la pared arterial.

Los macrófagos derivados de monocitos son las células inmunitarias más abundantes en las placas ateroscleróticas. Recientemente se ha demostrado que no solo las células inmunitarias del sistema inmunitario adaptativo, sino también las células inmunitarias innatas son capaces de adoptar un fenotipo proinflamatorio a largo plazo tras la estimulación. Esta memoria no específica de las células inmunitarias innatas está mediada por la reprogramación epigenética y metabólica y se denomina "inmunidad innata entrenada". Hallazgos anteriores de nuestro laboratorio han demostrado que no solo los componentes bacterianos como el LPS, sino también las partículas proaterogénicas como el LDL oxidado pueden inducir inmunidad entrenada en los monocitos. Curiosamente, este efecto de memoria de la inmunidad entrenada indica que incluso los desencadenantes temporales podrían inducir la inflamación persistente en la aterosclerosis.

Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) se han identificado como un importante factor de riesgo independiente para la aterosclerosis. Además, los niveles plasmáticos elevados de estas lipoproteínas se asocian con un aumento de los marcadores proinflamatorios. Los TRL, sin embargo, se caracterizan por niveles plasmáticos alternos, con elevaciones breves después de las comidas (que contienen grasas). En particular, una comida rica en grasas no solo contribuye al aumento transitorio de los niveles plasmáticos de TRL, sino que también induce una breve elevación de los niveles de LPS al aumentar brevemente la permeabilidad del intestino.

Ahora nuestro objetivo es investigar si una sola comida rica en grasas puede inducir inmunidad innata entrenada, ya que este concepto podría explicar cómo los breves efectos posprandiales pueden traducirse en un fenotipo de monocitos proinflamatorio y proaterogénico a largo plazo.

Objetivo: El objetivo principal es determinar si una comida rica en grasas puede inducir un fenotipo persistente de monocitos proinflamatorios, caracterizado por una mayor capacidad de producción de citocinas tras la estimulación ex vivo. Los objetivos secundarios son la reprogramación epigenética y metabólica de los monocitos en estos momentos, así como la capacidad del suero, aislado antes y 1-6 horas después de una carga de grasa oral, para inducir una mayor producción de citocinas en monocitos humanos sanos.

Diseño del estudio: estudio cruzado aleatorizado de intervención de provocación rica en grasas.

Población de estudio: Voluntarios humanos sanos, con edades comprendidas entre 18 y 40 años.

Intervención: un solo desafío alto en grasas (un batido que contiene 95 g de grasa) y un batido de "control" (comparable a un desayuno promedio).

Principales parámetros/puntos finales del estudio: Se extraerá sangre en t=0h (antes) y en t=1h, t=2h, t=4h, t=6h, t=24 y t=72h después de una carga de grasa oral y en el mismos puntos de tiempo después de un batido de 'control'. El criterio principal de valoración es la producción de TNFα de monocitos tras la estimulación ex vivo con LPS en el punto de tiempo de 72 horas. Los criterios de valoración secundarios adicionales son la producción de otras citocinas y quimiocinas tras la estimulación ex vivo en t=0h, t=4h, t=24h y t=72h, el fenotipo inflamatorio de los monocitos evaluado mediante análisis de citometría de flujo y la capacidad de producción persistente de citocinas inducida por el suero.