Høyfett-utfordring-indusert trent medfødt immunitet (SHAKE-studie)

Begrunnelse: Åreforkalkning er karakterisert ved en vedvarende betennelse i arterieveggen.

Monocytt-avledede makrofager er de mest tallrike immuncellene i aterosklerotiske plakk. Det har nylig blitt vist at ikke bare immunceller i det adaptive immunsystemet, men også medfødte immunceller er i stand til å adoptere en langsiktig pro-inflammatorisk fenotype ved stimulering. Dette uspesifikke minnet om medfødte immunceller er mediert av epigenetisk og metabolsk omprogrammering og kalles "trent medfødt immunitet." Tidligere funn fra laboratoriet vårt har vist at ikke bare bakterielle komponenter som LPS, men også pro-aterogene partikler som oksidert LDL kan indusere trent immunitet i monocytter. Interessant nok indikerer denne minneeffekten av trent immunitet at selv midlertidige utløsere kan indusere den vedvarende betennelsen i aterosklerose.

Triglyseridrike lipoproteiner (TRL) er identifisert som en viktig uavhengig risikofaktor for åreforkalkning. Dessuten er forhøyede plasmanivåer av disse lipoproteinene assosiert med økte pro-inflammatoriske markører. TRL er imidlertid preget av vekslende plasmanivåer, med korte økninger etter (fettholdige) måltider. Spesielt bidrar et fettrikt måltid ikke bare til den forbigående økningen av TRL-plasmanivåer, men induserer også en kort økning i LPS-nivåer ved å kort øke permeabiliteten i tarmen.

Vi tar nå sikte på å undersøke om et enkelt måltid med høyt fettinnhold kan indusere trent medfødt immunitet, siden dette konseptet kan forklare hvordan korte postprandiale effekter kan oversettes til en langsiktig pro-inflammatorisk og pro-aterogen monocyttfenotype.

Mål: Hovedmålet er å bestemme om et måltid med høyt fettinnhold kan indusere en vedvarende pro-inflammatorisk monocyttfenotype, karakterisert ved økt cytokinproduksjonskapasitet ved ex vivo stimulering. Sekundære mål er metabolsk og epigenetisk omprogrammering av monocytter på disse tidspunktene, samt kapasiteten til serum, isolert før og 1-6 timer etter en oral fettbelastning, for å indusere en økt cytokinproduksjon i friske humane monocytter.

Studiedesign: Randomisert cross-over-utfordringsintervensjonsstudie med høyt fettinnhold.

Studiepopulasjon: Friske frivillige, i alderen 18 til 40 år.

Intervensjon: En enkelt høyfett-utfordring (milkshake som inneholder 95 g fett) og "kontroll"-shake (sammenlignbar med en gjennomsnittlig frokost).

Hovedstudieparametere/endepunkter: Blod vil bli tappet ved t=0t (før) og ved t=1t, t=2t, t=4t, t=6t, t=24 og t=72t etter en oral fettbelastning og ved samme tidspunkt etter en "kontroll"-shake. Det primære endepunktet er monocytt-TNFa-produksjonen ved ex vivo-stimulering med LPS ved tidspunktet 72 timer. Ytterligere sekundære endepunkter er produksjonen av andre cytokiner og kjemokiner ved ex vivo-stimulering ved t=0h, t=4t, t=24h og t=72h, monocyttenes inflammatoriske fenotype vurdert ved flowcytometrianalyse og serumindusert vedvarende cytokinproduksjonskapasitet.