Тренированный врожденный иммунитет, вызванный вызовом с высоким содержанием жиров (исследование SHAKE)

Обоснование: Атеросклероз характеризуется стойким воспалением артериальной стенки.

Макрофаги, происходящие из моноцитов, являются наиболее распространенными иммунными клетками в атеросклеротических бляшках. Недавно было показано, что не только иммунные клетки адаптивной иммунной системы, но и клетки врожденного иммунитета способны при стимуляции принимать долговременный провоспалительный фенотип. Эта неспецифическая память клеток врожденного иммунитета опосредована эпигенетическим и метаболическим перепрограммированием и называется «тренированным врожденным иммунитетом». Предыдущие результаты нашей лаборатории показали, что не только бактериальные компоненты, такие как ЛПС, но и проатерогенные частицы, такие как окисленные ЛПНП, могут вызывать тренированный иммунитет в моноцитах. Интересно, что этот эффект памяти тренированного иммунитета указывает на то, что даже временные триггеры могут вызывать стойкое воспаление при атеросклерозе.

Липопротеины, богатые триглицеридами (TRL), были идентифицированы как важный независимый фактор риска атеросклероза. Более того, повышенные уровни этих липопротеинов в плазме связаны с увеличением провоспалительных маркеров. TRL, однако, характеризуются чередующимися уровнями в плазме с кратковременным повышением после (жиросодержащих) приемов пищи. Примечательно, что пища с высоким содержанием жиров не только способствует временному повышению уровня TRL в плазме, но также вызывает кратковременное повышение уровня LPS за счет кратковременного увеличения проницаемости кишечника.

Теперь мы стремимся исследовать, может ли один прием пищи с высоким содержанием жиров вызвать тренировку врожденного иммунитета, поскольку эта концепция может объяснить, как кратковременные постпрандиальные эффекты могут трансформироваться в долгосрочный провоспалительный и проатерогенный фенотип моноцитов.

Цель: Основная цель состоит в том, чтобы определить, может ли пища с высоким содержанием жиров индуцировать стойкий провоспалительный фенотип моноцитов, характеризующийся повышенной способностью вырабатывать цитокины при стимуляции ex vivo. Вторичными задачами являются метаболическое и эпигенетическое перепрограммирование моноцитов в эти моменты времени, а также способность сыворотки, выделенной до и через 1-6 часов после пероральной жировой нагрузки, вызывать повышенную продукцию цитокинов в моноцитах здорового человека.

Дизайн исследования: рандомизированное перекрестное интервенционное исследование с высоким содержанием жиров.

Исследуемая группа: здоровые добровольцы в возрасте от 18 до 40 лет.

Вмешательство: однократное испытание с высоким содержанием жиров (молочный коктейль, содержащий 95 г жира) и «контрольный» коктейль (сопоставимый со средним завтраком).

Основные параметры/конечные точки исследования: кровь будет взята в t=0 ч (до) и в t=1 ч, t=2 ч, t=4 ч, t=6 ч, t=24 и t=72 ч после оральной жировой нагрузки и в те же моменты времени после «контрольного» встряхивания. Первичной конечной точкой является продукция TNFα моноцитами при стимуляции ex vivo LPS через 72 часа. Дополнительными вторичными конечными точками являются продукция других цитокинов и хемокинов при стимуляции ex vivo в t = 0 ч, t = 4 ч, t = 24 ч и t = 72 ч, воспалительный фенотип моноцитов, оцененный с помощью анализа проточной цитометрии, и индуцированная сывороткой способность к стойкой продукции цитокинов.