Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Kombinovaná terapie LT4/LT3 versus monoterapie LT4 u pacientů s autoimunitní hypotyreózou. (T3-4-Hypo)

25. února 2025 aktualizováno: M. Medici

Národní randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie kombinované terapie LT4/LT3 u pacientů s autoimunitní hypotyreózou: studie T3-4-Hypo.

Hypotyreóza je běžná, postihuje 5 % běžné populace, u níž je standardní léčbou monoterapie levothyroxinem (LT4). Navzdory normalizovaným hladinám hormonů štítné žlázy v séru má 10–15 % pacientů léčených LT4 různé přetrvávající potíže, z nichž nejdůležitější je únava. To by se dalo vysvětlit tím, že fyziologických poměrů T4/T3 nelze dosáhnout monoterapií LT4, protože u zdravého jedince není T3 odvozen pouze z konverze T4/T3, ale je také přímo produkován samotnou štítnou žlázou. Studie uvádějí protichůdné výsledky ohledně toho, zda je přidání liothyroninu (kombinovaná terapie LT4/LT3) u pacientů s přetrvávající únavou při monoterapii LT4 účinné či nikoli. Studie naznačují vyšší účinnost u pacientů nesoucích genetické variace v genech dejodázy typu 2 (DIO2-rs225014) a monokarboxylátového transportéru 10 (MCT10-rs17606253).

Cíl: Zjistit, zda přidání liothyroninu (kombinovaná terapie LT4/LT3) u pacientů s přetrvávající únavou na monoterapii LT4 je účinné nebo ne pro zmírnění únavy.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Po získání informovaného souhlasu zařadíme pacienty s autoimunitní hypotyreózou a přetrvávající únavou i přes normalizované hladiny TSH na monoterapii LT4. Bude provedeno obecné fyzikální vyšetření a budou zkontrolována kritéria pro přijetí a vyloučení. To také zahrnuje EKG, aby se zabránilo zařazení pacientů s funkčním nebo strukturálním abnormálním srdcem. Studie bude zahájena zaváděcím obdobím, během kterého všichni pacienti přejdou na zaslepený generický LT4, který vyrábí a distribuuje zkušební lékárna. Je tomu tak proto, že v Nizozemsku je k dispozici sedm přípravků LT4 s různými farmakokinetickými vlastnostmi, které by jinak představovaly značné zkreslení. Předchozí výzkum ukázal, že 36 % pacientů potřebuje úpravu dávky při přechodu na jiné přípravky LT4. Proto se hladiny TSH v séru měří každých 8 týdnů a v případě potřeby se upraví dávkování léků, aby se získaly normální hladiny TSH v séru, definované jako hladiny TSH v referenčním rozmezí specifickém pro test. Z důvodu proveditelnosti studie budou pacienti z této studie vyloučeni a posláni zpět svému doporučujícímu lékaři, pokud nelze dosáhnout normálního TSH maximálně dvěma úpravami dávky. Jakmile je změřena normální hladina TSH, konečné měření TSH se provede o 8 týdnů později. Chceme totiž zajistit, abychom zařazovali pouze pacienty se stájem (t.j. normální) TSH na stabilní dávce generického LT4, protože nedávné úpravy dávky by jinak mohly ovlivnit skóre dotazníku únavy na začátku RCT. Toto měření TSH bude spojeno s opakovaným EKG a pacient bude dotázán, zda je stále přítomna únava s velkým negativním dopadem na každodenní život. Pacienti vstoupí do fáze 2 (RCT), když mají normální TSH, žádné abnormality EKG a indikují, že mají přetrvávající únavu. Pacienti, kteří nesplňují tato kritéria, budou z této studie vyloučeni a posláni zpět svému odesílajícímu lékaři. Předpokládaná délka zaváděcího období bude 4–8 měsíců v závislosti na počtu úprav dávky.

Fáze 2 zahrnuje jednoletou dvojitě zaslepenou randomizovanou placebem kontrolovanou studii srovnávající léčbu LT4/LT3 s léčbou LT4/placebem. Na začátku jsou pacienti randomizováni k léčbě buď LT4/LT3 nebo LT4/placebem. Hladiny TSH v séru se měří při každé návštěvě a v případě potřeby se upraví dávkování léků s cílem normalizovat hladiny TSH v séru, definované jako hladiny TSH v referenčním rozmezí specifickém pro test. V případě, že nelze dosáhnout normálního TSH dostupnými dávkami studijního léku (62,5 - 237,5 µg LT4 v monoterapeutické dávce), jsou pacienti vyloučeni a odesláni zpět ke svému odesílajícímu lékaři. Návštěvy se budou konat na začátku a v týdnech 8, 16, 26, 39 a 52. Hustota návštěv je na začátku vyšší, protože v tomto období se zvláště očekávají úpravy dávek. Při každé návštěvě jsou pacienti požádáni, aby vyplnili dotazníky týkající se potíží se štítnou žlázou a kvality života (ThyPRO), obecné kvality života (EuroQoL-5D-5L a EuroQoL-5D-VAS), lékařské spotřeby (iMCQ) a ztrát produktivity (iPCQ ). Na začátku a 52. týdnu bude také odebrána další krev ke stanovení genetických variant, metabolitů (hormonu štítné žlázy) a odběru materiálu pro biobanking, protože tyto údaje budou klíčové pro identifikaci podskupin, které budou pravděpodobně reagovat na kombinovanou terapii LT4/LT3. Ačkoli neočekáváme žádné škodlivé účinky těchto nízkých fyziologických dávek LT3 a předchozí studie neuváděly žádné škodlivé účinky, prozkoumáme účinky kombinované terapie LT4/LT3 na nejdůležitější cílové orgány štítné žlázy (kostní, kardiovaskulární, metabolické a mozek). To zlepší komunikaci mezi zdravotníky a pacienty, poskytne jim komplexní informace o rovnováze mezi potenciálními přínosy a poškozením kombinované terapie a monoterapie a umožní společné rozhodování, které lépe reaguje na individuální potřeby pacientů. Pro kost budou stanoveny sérové ​​kostní markery na začátku a po 52 týdnech a skeny DXA budou provedeny na začátku a po 52 týdnech v podskupině 200 jedinců. U kardiovaskulárních a metabolických koncových bodů se při každé návštěvě měří krevní tlak, tepová frekvence, hmotnost a obvod pasu. Procenta tuku budou hodnocena na výše uvedených DXA skenech. Opakované EKG bude provedeno po 52 týdnech. Aby bylo možné objektivně prozkoumat účinky na neurokognitivní funkce, budou vedle subjektivních skóre dotazníku ThyPRO provedeny neurokognitivní testy u podskupiny 200 pacientů na začátku a po 52 týdnech.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

600

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Holandsko
      • Almere, Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko
      • Apeldoorn, Holandsko
        • Zatím nenabíráme
        • Gelre Ziekenhuizen
        • Kontakt:
      • Arnhem, Holandsko
      • Breda, Holandsko
        • Nábor
        • Amphia Ziekenhuis
        • Kontakt:
      • Dirksland, Holandsko
      • Dordrecht, Holandsko
      • Emmen, Holandsko
      • Goes, Holandsko
      • Groningen, Holandsko
        • Nábor
        • University Medical Center Groningen
        • Kontakt:
      • Hardenberg, Holandsko
      • Nijmegen, Holandsko
      • Rotterdam, Holandsko
        • Nábor
        • Erasmus Medical Center
        • Kontakt:
      • Rotterdam, Holandsko
      • Schiedam, Holandsko
      • Sittard, Holandsko
        • Nábor
        • Zuyderland
        • Kontakt:
      • Utrecht, Holandsko
      • Veldhoven, Holandsko
      • Venlo, Holandsko
        • Zatím nenabíráme
        • Vie Curie MC
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti se zjevnou nebo subklinickou primární hypotyreózou ve věku 18 let nebo starší.*
  • Monoterapie LT4 po dobu nejméně 6 měsíců.
  • Dávka LT4 v monoterapii 75-225 mikrog, s alespoň dávkou 1,2 mikrog/kg.
  • Hladiny TSH v referenčních rozmezích specifických pro test po dobu alespoň 3 měsíců.
  • Silná únava s velkým negativním dopadem na každodenní život po dobu nejméně 6 měsíců, s jinými přetrvávajícími obtížemi nebo bez nich. Toto je založeno na vlastní zkušenosti pacienta, bez posouzení ošetřujícího lékaře.

  • Dostatečně plynně holandsky a schopen číst holandsky.

    • Pozitivita protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPO) a/nebo tyreoglobulinu (Tg) není podmínkou, protože často nebyla stanovena. Místo toho zajišťujeme, že zahrneme pouze pacienty s autoimunitní hypotyreózou vyloučením jiných příčin hypotyreózy (viz kritéria vyloučení).

Kritéria vyloučení:

  • Vrozená hypotyreóza, hypotyreóza po (sub)akutní tyreoiditidě, sekundární (centrální) hypotyreóza
  • Operace štítné žlázy, léčba radioaktivním jódem nebo radioterapie hlavy a/nebo krku.
  • Užívání léků interferujících s štítnou žlázou (současné/minulé užívání amiodaronu, imunoterapie, inhibitory tyrosinkinázy, interferon nebo lithium a současné užívání perorálních nebo iv kortikosteroidů nebo dopaminu).
  • Současné psychiatrické onemocnění léčené v „gespecialiseerde GGZ instelling“*
  • Klinická diagnóza demence.
  • Těhotenství, kojení nebo přání otěhotnět do 2 let.
  • Ženy v reprodukčním věku neužívající adekvátní antikoncepci, které nejsou sterilizované a nemají sterilizovaného partnera. Adekvátní antikoncepční prostředky zahrnují antikoncepční pilulku, náplast, injekci, implantát, nitroděložní tělísko nebo systém, vaginální kroužek, membránu nebo čepici a kondom.
  • Funkční nebo strukturální abnormální srdce (např. kardiomyopatie nebo onemocnění chlopní)
  • Nedávný akutní koronární syndrom nebo nestabilní angina pectoris (< 4 týdny)
  • Současná/minulá fibrilace síní
  • Současná porucha vedení na EKG (tj. QRS>100 ms nebo prodloužené QTc (ženy≥460 ms a muži≥450 ms)).
  • Časté ventrikulární extrasystoly (=dublet, trigeminie, bigemie nebo (nepřetrvávající) komorová tachykardie) v minulosti nebo na aktuálním EKG.
  • Jiné zřejmé lékařské vysvětlení únavy (např. konečné stadium onemocnění ledvin, anémie, CHOPN stadium IV, rakovina atd.)

  • Jiné zjevné vysvětlení hlavních životních událostí pro únavu (např. truchlení, ztráta zaměstnání)

    • Léčba mírných nekomplexních psychologických/psychiatrických potíží se provádí v "základní GGZ", např. sestávající z rozhovorů s psychologem či psychoterapeutem nebo přes internet (e-health). "Gespecialiseerde GGZ" zahrnuje léčbu závažnějších psychologických/psychiatrických potíží. (odkaz: Basis GGZ en gespecialiseerde GGZ | Geestelijke gezondheidszorg (GGZ) | Rijksoverheid.nl)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Trojnásobný

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Kombinovaná terapie LT4/LT3
Intervenční skupina je léčena jednou denně tabletou LT4 a dvakrát denně tabletou LT3 s poměrem LT4:LT3 16:1.
Lék: LT3 (liothyronin)
Přidání liothyroninu (kombinovaná terapie LT4/LT3) u pacientů s přetrvávající únavou na monoterapii LT4. Prozkoumat, zda je přidání LT3 účinné při zmírnění únavy.
Ostatní jména:
  • Intervenční skupina kombinovaná terapie LT4/LT3
Komparátor placeba: LT4/placebo terapie
Kontrolní skupina je léčena jednou denně tabletou LT4 a dvakrát denně tabletou placeba.
Lék: Placebo
Přidání placeba (monoterapie LT4) u pacientů s přetrvávající únavou na monoterapii LT4.
Ostatní jména:
  • Kontrolní skupina LT4/placebo terapie

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrná změna od výchozí hodnoty do 52 týdnů ve skóre subškály únavy ThyPRO.
Časové okno: 52 týdnů

Dotazník ThyPRO Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO) se subškálou únavy v rozmezí 0-100 (vyšší skóre značí horší výsledek).

Dotazníky ThyPRO budou provedeny při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Velikosti účinku v genetických podskupinách
Časové okno: 52 týdnů
V případě, že se potvrdí, že kombinovaná terapie LT4/LT3 snižuje únavu ve srovnání s léčbou samotnou LT4, budeme současně zkoumat, zda jsou velikosti účinků vyšší u pacientů s genetickou variací v dejodáze typu 2 (DIO2-rs225014) a velikosti účinků jsou vyšší u pacientů s genetickou variací v monokarboxylátovém transportéru 10 (MCT10-rs17606253), což zajišťuje kontrolu nad chybou typu 1 ve studii (5 % oboustranné) u těchto tří hlavních otázek.
52 týdnů

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrná změna od výchozí hodnoty do 52 týdnů ve skóre složené škály ThyPRO-39*.
Časové okno: 52 týdnů

Složená škála je založena na 22 položkách ze subškál Únava, Kognice, Úzkost, Depresivita, Citová náchylnost, Narušený sociální život, Zhoršený každodenní život a Celková kvalita života dotazníku ThyPRO Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO), přičemž každá subškála se pohybuje od 0 -100 (vyšší skóre znamená horší výsledek).

Dotazník ThyPRO bude proveden při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Změna z výchozí hodnoty na 52 týdnů ve skóre subškály únavy ThyPRO ≥ minimální důležitý rozdíl (=14,3).
Časové okno: 52 týdnů

Dotazník ThyPRO Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO) se subškálou únavy v rozmezí 0-100 (vyšší skóre značí horší výsledek).

Dotazníky ThyPRO budou provedeny při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Průměrná změna od výchozího stavu do 52 týdnů ve skóre subškály únavy ThyPRO u účastníků s výchozím skóre > 57 (= průměr populace, nepublikované výsledky; osobní komunikace s Dr. T Wattem, vývojářem dotazníku ThyPRO).
Časové okno: 52 týdnů

Dotazník ThyPRO Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO) se subškálou únavy v rozmezí 0-100 (vyšší skóre značí horší výsledek).

Dotazníky ThyPRO budou provedeny při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Průměrná změna od výchozí hodnoty do 52. týdne ve skóre subškály únavy ThyPRO u účastníků s normální hladinou TSH v 52. týdnu.
Časové okno: 52 týdnů

Dotazník ThyPRO Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO) se subškálou únavy v rozmezí 0-100 (vyšší skóre značí horší výsledek).

Dotazníky ThyPRO budou provedeny při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Determinanty účinků kombinované terapie LT4/LT3 na únavu.
Časové okno: 52 týdnů

Dotazník ThyPRO Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO) se subškálou únavy v rozmezí 0-100 (vyšší skóre značí horší výsledek).

Dotazníky ThyPRO budou provedeny při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Účinky (determinanty) kombinované terapie LT4/LT3 ve srovnání se samotnou terapií LT4 na další potíže se štítnou žlázou a kvalitu života.
Časové okno: 52 týdnů

Dotazník ThyPRO (Patient Reported Outcome) specifický pro štítnou žlázu se subškálami v rozmezí 0-100 (vyšší skóre značí horší výsledek).

Dotazníky ThyPRO budou provedeny při každé návštěvě RCT.
52 týdnů
Počet nežádoucích účinků v kombinované terapii LT4/LT3 ve srovnání se skupinami s monoterapií LT4.
Časové okno: 52 týdnů

Nežádoucí účinky jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, ať už se to považuje za související s hodnoceným produktem / zkušebním postupem, či nikoli. Budou zaznamenány všechny následující nežádoucí účinky podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, pro které také odkazujeme na SmPC pro LT4 a LT3:

  • Hypertyreóza (podskupina endokrinních poruch)
  • Hypotyreóza (podskupina endokrinních poruch)
  • Všechny podskupiny srdečních poruch
  • Erytrodermie, vyrážka a kopřivka (podskupiny onemocnění kůže a podkoží)

Všechny ostatní AE budou zaznamenávány od CTCAE v 5.0 stupně 3 dále (= závažné nebo lékařsky významné, ale bezprostředně neohrožující život).
52 týdnů

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

M. Medici

Spolupracovníci

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
ACE Pharmaceuticals BV

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Marco Medici, MD PhD, Erasmus Medical Center

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

7. října 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. ledna 2028

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. ledna 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

1. listopadu 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

4. ledna 2023

První zveřejněno (Aktuální)

12. ledna 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

25. února 2025

Naposledy ověřeno

1. srpna 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • NL74281.078.21

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Podmnožina konečných údajů bude na vyžádání zpřístupněna po období embarga. S největší pravděpodobností agregované a filtrované, aby byla zachována anonymita údajů o jednotlivých pacientech.

Ještě je třeba provést výběr online úložiště.

Časový rámec sdílení IPD

šest měsíců po uzamčení databáze

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Na vyžádání hlavnímu řešiteli s dostatečně podloženým návrhem studie.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA
  • ICF
  • CSR

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit