Terapia combinata con LT4/LT3 rispetto alla monoterapia con LT4 in pazienti con ipotiroidismo autoimmune. (T3-4-Hypo)

Dopo aver ottenuto il consenso informato, arruoleremo pazienti con ipotiroidismo autoimmune e stanchezza persistente nonostante i livelli di TSH normalizzati in monoterapia con LT4. Verrà eseguito un esame fisico generale e verranno verificati i criteri di inclusione ed esclusione. Ciò include anche un ECG per prevenire l'inclusione di pazienti con un cuore anormale funzionale o strutturale. Lo studio inizierà con un periodo di rodaggio, durante il quale tutti i pazienti passeranno a LT4 generico in cieco, prodotto e distribuito dalla farmacia sperimentale. Questo perché nei Paesi Bassi sono disponibili sette preparazioni LT4 con diverse proprietà farmacocinetiche, che altrimenti introdurrebbero sostanziali distorsioni. Precedenti ricerche hanno dimostrato che il 36% dei pazienti necessita di aggiustamenti della dose quando passa ad altre preparazioni LT4. Pertanto, i livelli sierici di TSH vengono misurati ogni 8 settimane e i dosaggi dei farmaci aggiustati se necessario, al fine di ottenere livelli normali di TSH sierico, definiti come livelli di TSH all'interno dell'intervallo di riferimento specifico del test. Per la fattibilità dello studio, i pazienti saranno esclusi da questo studio e rinviati al proprio medico di riferimento quando non è possibile raggiungere un TSH normale con un massimo di due aggiustamenti della dose. Una volta misurato un TSH normale, la misurazione finale del TSH verrà eseguita 8 settimane dopo. Questo perché vogliamo assicurarci di arruolare solo pazienti con un numero stabile (ad es. normale) TSH su una dose stabile di LT4 generico, poiché i recenti aggiustamenti della dose potrebbero altrimenti influire sui punteggi del questionario sulla stanchezza all'inizio dell'RCT. Questa misurazione del TSH sarà combinata con un ECG ripetuto e al paziente verrà chiesto se la stanchezza con un grande impatto negativo sulla vita quotidiana è ancora presente. I pazienti entreranno nella fase 2 (RCT) quando avranno un TSH normale, nessuna anomalia dell'ECG e indicheranno di avere stanchezza persistente. I pazienti che non soddisfano questi criteri saranno esclusi da questo studio e rinviati al loro medico curante. La durata prevista del periodo di rodaggio sarà di 4-8 mesi, a seconda del numero di aggiustamenti della dose.

La fase 2 include uno studio controllato con placebo randomizzato in doppio cieco della durata di 1 anno che confronta LT4/LT3 con il trattamento LT4/placebo. Al basale, i pazienti sono randomizzati al trattamento con LT4/LT3 o LT4/placebo. I livelli sierici di TSH vengono misurati ad ogni visita e i dosaggi dei farmaci vengono aggiustati se necessario, con l'obiettivo di normalizzare i livelli sierici di TSH, definiti come livelli di TSH all'interno dell'intervallo di riferimento specifico del test. I pazienti sono esclusi e rinviati al proprio medico di riferimento nel caso in cui non sia possibile raggiungere un TSH normale con i dosaggi disponibili del farmaco in studio (dose in monoterapia da 62,5 a 237,5 µg LT4). Le visite si svolgeranno al basale e alle settimane 8, 16, 26, 39 e 52. La densità delle visite è più alta all'inizio poiché questo è il periodo in cui sono particolarmente attesi aggiustamenti della dose. Ad ogni visita, ai pazienti viene chiesto di compilare questionari sui disturbi della tiroide e sulla qualità della vita (ThyPRO), sulla qualità generale della vita (EuroQoL-5D-5L e EuroQoL-5D-VAS), sul consumo medico (iMCQ) e sulle perdite di produttività (iPCQ ). Al basale e a 52 settimane, verrà prelevato anche sangue aggiuntivo per determinare varianti genetiche, metaboliti (ormone tiroideo) e raccogliere materiale per il biobancaggio, poiché questi dati saranno fondamentali per identificare i sottogruppi che potrebbero rispondere alla terapia di combinazione LT4/LT3. Sebbene non prevediamo alcun effetto dannoso di questi bassi dosaggi fisiologici di LT3, e studi precedenti non hanno riportato alcun effetto dannoso, esploreremo gli effetti della terapia di combinazione LT4/LT3 sui più importanti organi bersaglio dell'ormone tiroideo (osso, cardiovascolare, metabolico e cervello). Ciò migliorerà la comunicazione tra professionisti medici e pazienti, fornendo loro informazioni complete sull'equilibrio tra i potenziali benefici e rischi della terapia di combinazione rispetto alla monoterapia e consentirà un processo decisionale condiviso che soddisfi meglio le esigenze individuali dei pazienti. Per l'osso, i marcatori ossei sierici saranno determinati al basale e 52 settimane e le scansioni DXA saranno eseguite al basale e 52 settimane in un sottogruppo di 200 individui. Per gli endpoint cardiovascolari e metabolici, ad ogni visita vengono misurati la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, il peso e la circonferenza della vita. Le percentuali di grasso saranno valutate sulle suddette scansioni DXA. Un ECG ripetuto verrà eseguito a 52 settimane. Per esplorare oggettivamente gli effetti sulla funzione neurocognitiva, accanto ai punteggi soggettivi del questionario ThyPRO, verranno eseguiti test neurocognitivi in ​​un sottogruppo di 200 pazienti al basale e 52 settimane.