Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

LT4/LT3 kombinasjonsterapi versus LT4 monoterapi hos pasienter med autoimmun hypotyreose. (T3-4-Hypo)

25. februar 2025 oppdatert av: M. Medici

En nasjonal randomisert placebokontrollert dobbeltblind multisenterforsøk av LT4/LT3-kombinasjonsterapi hos pasienter med autoimmun hypotyreose: T3-4-hypoforsøket.

Hypotyreose er vanlig og rammer 5 % av den generelle befolkningen, hvor levotyroksin (LT4) monoterapi er standardbehandlingen. Til tross for normaliserte serumnivåer av tyreoideahormon, har 10-15 % av LT4-behandlede pasienter ulike vedvarende plager, hvorav den viktigste er tretthet. Dette kan forklares med det faktum at fysiologiske T4/T3-forhold ikke kan nås med LT4-monoterapi, da T3 hos et friskt individ ikke bare er avledet fra T4/T3-konvertering, men også produseres direkte av skjoldbruskkjertelen selv. Studier har rapportert motstridende resultater med hensyn til hvorvidt tillegg av liotyronin (LT4/LT3 kombinasjonsbehandling) hos pasienter med vedvarende tretthet på LT4 monoterapi er effektivt eller ikke. Studier har antydet høyere effektivitet hos pasienter med genetisk variasjon i type 2 deiodinase (DIO2-rs225014) og monocarboxylat transporter 10 (MCT10-rs17606253) gener.

Mål: Å undersøke om tillegg av liotyronin (LT4/LT3 kombinasjonsbehandling) hos pasienter med vedvarende tretthet på LT4 monoterapi er effektivt eller ikke for å lindre tretthet.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Etter å ha innhentet informert samtykke vil vi registrere pasienter med autoimmun hypotyreose og vedvarende tretthet til tross for normaliserte TSH-nivåer på LT4 monoterapi. Det vil bli utført en generell fysisk undersøkelse, og inn- og eksklusjonskriterier vil bli kontrollert. Dette inkluderer også et EKG for å forhindre inkludert pasienter med et funksjonelt eller strukturelt unormalt hjerte. Studien vil starte med en innkjøringsperiode, hvor alle pasienter går over til blindet generisk LT4, som produseres og distribueres av prøveapoteket. Dette er fordi det er syv LT4-preparater tilgjengelig i Nederland med forskjellige farmakokinetiske egenskaper, som ellers ville introdusert betydelig skjevhet. Tidligere forskning har vist at 36 % av pasientene trenger dosejusteringer ved bytte til andre LT4-preparater. Derfor måles serum-TSH-nivåer hver 8. uke, og medisindosene justeres om nødvendig, for å oppnå normale serum-TSH-nivåer, definert som TSH-nivåer innenfor det analysespesifikke referanseområdet. For gjennomførbarhet av forsøk vil pasienter bli ekskludert fra denne studien og henvist tilbake til sin henvisende lege når en normal TSH ikke kan nås med maksimalt to dosejusteringer. Når en normal TSH er målt, vil den endelige innkjørings-TSH-målingen utføres 8 uker senere. Dette er fordi vi ønsker å sikre at vi kun registrerer pasienter med en stall (dvs. normal) TSH på en stabil dose av generisk LT4, da nylige dosejusteringer ellers kan påvirke tretthetsspørreskjemaet ved starten av RCT. Denne TSH-målingen vil bli kombinert med et gjentatt EKG og pasienten vil bli spurt om tretthet med stor negativ innvirkning på dagliglivet fortsatt er tilstede. Pasienter vil gå inn i stadium 2 (RCT) når de har en normal TSH, ingen EKG-avvik, og indikerer at de har vedvarende tretthet. Pasienter som ikke oppfyller disse kriteriene vil bli ekskludert fra denne studien og henvist tilbake til sin henvisende lege. Forventet varighet av innkjøringsperioden vil være 4-8 måneder, avhengig av antall dosejusteringer.

Trinn 2 inkluderer en 1-årig dobbeltblind randomisert placebokontrollert studie som sammenligner LT4/LT3 med LT4/placebobehandling. Ved baseline blir pasientene randomisert til enten LT4/LT3- eller LT4/placebobehandling. Serum-TSH-nivåer måles ved hvert besøk, og medisindoser justeres om nødvendig, med mål om å normalisere serum-TSH-nivåer, definert som TSH-nivåer innenfor det assayspesifikke referanseområdet. Pasienter ekskluderes og henvises tilbake til sin henvisende lege i tilfelle en normal TSH ikke kan oppnås med tilgjengelige studiemedisinsdoser (62,5 - 237,5 µg LT4 monoterapidose). Besøk vil finne sted ved baseline og uke 8, 16, 26, 39 og 52. Besøkstettheten er høyere i begynnelsen da dette er perioden da dosejusteringer spesielt forventes. Ved hvert besøk blir pasientene bedt om å fylle ut spørreskjemaer om skjoldbruskkjertelrelaterte plager og livskvalitet (ThyPRO), generell livskvalitet (EuroQoL-5D-5L og EuroQoL-5D-VAS), medisinsk forbruk (iMCQ) og produktivitetstap (iPCQ) ). Ved baseline og 52 uker vil det også bli tatt ut ekstra blod for å bestemme genetiske varianter, (thyroidhormon) metabolitter og samle inn materiale for biobanking, da disse dataene vil være nøkkelen til å identifisere undergrupper som sannsynligvis vil respondere på LT4/LT3 kombinasjonsbehandling. Selv om vi ikke forventer noen skadelige effekter av disse lave fysiologiske LT3-doseringene, og tidligere studier heller ikke rapporterte noen skadelige effekter, vil vi utforske effekten av LT4/LT3-kombinasjonsbehandling på de viktigste skjoldbruskkjertelhormonmålorganene (bein, kardiovaskulære, metabolske og hjerne). Dette vil forbedre kommunikasjonen mellom medisinske fagpersoner og pasienter, og gi dem omfattende informasjon om balansen mellom potensielle fordeler og skader ved kombinasjonsterapi vs monoterapi, og vil muliggjøre delt beslutningstaking som bedre imøtekommer individuelle behov hos pasienter. For ben vil serumbenmarkører bli bestemt ved baseline og 52 uker, og DXA-skanninger vil bli utført ved baseline og 52 uker i en undergruppe på 200 individer. For kardiovaskulære og metabolske endepunkter måles blodtrykk, puls, vekt og midjeomkrets ved hvert besøk. Fettprosentene vil bli vurdert på de tidligere nevnte DXA-skanningene. Et gjentatt EKG vil bli utført ved 52 uker. For å objektivt utforske effekter på nevrokognitiv funksjon, ved siden av de subjektive ThyPRO-spørreskjemaskårene, vil nevrokognitive tester bli utført i en undergruppe på 200 pasienter ved baseline og 52 uker.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

600

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Nederland
      • Almere, Nederland
      • Amsterdam, Nederland
      • Apeldoorn, Nederland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Gelre Ziekenhuizen
        • Ta kontakt med:
      • Arnhem, Nederland
      • Breda, Nederland
        • Rekruttering
        • Amphia Ziekenhuis
        • Ta kontakt med:
      • Dirksland, Nederland
      • Dordrecht, Nederland
        • Rekruttering
        • Albert Schweitzer Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
      • Emmen, Nederland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Treant
        • Ta kontakt med:
      • Goes, Nederland
        • Rekruttering
        • Admiraal de Ruyter Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Groningen, Nederland
        • Rekruttering
        • University Medical Center Groningen
        • Ta kontakt med:
      • Hardenberg, Nederland
        • Rekruttering
        • Saxenburgh MC
        • Ta kontakt med:
      • Nijmegen, Nederland
      • Rotterdam, Nederland
        • Rekruttering
        • Erasmus Medical Center
        • Ta kontakt med:
      • Rotterdam, Nederland
      • Schiedam, Nederland
      • Sittard, Nederland
        • Rekruttering
        • Zuyderland
        • Ta kontakt med:
      • Utrecht, Nederland
      • Veldhoven, Nederland
        • Rekruttering
        • Maxima Medical Center
        • Ta kontakt med:
      • Venlo, Nederland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Vie Curie MC
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter med åpenbar eller subklinisk primær hypotyreose 18 år eller eldre.*
  • LT4 monoterapi i minst 6 måneder.
  • LT4 monoterapidose på 75-225 mikrog, med minst en dose på 1,2 mikrog/kg.
  • TSH-nivåer innenfor de analysespesifikke referanseområdene i minst 3 måneder.
  • Alvorlig tretthet med stor negativ innvirkning på dagliglivet i minst 6 måneder, med eller uten andre vedvarende plager. Dette er basert på pasientens egen erfaring, uten vurdering fra behandlende lege.

  • Tilstrekkelig flytende nederlandsk og kan lese nederlandsk.

    • Thyroid peroxidase (TPO) og/eller tyroglobulin (Tg) antistoffpositivitet er ikke et krav da disse ofte ikke har blitt bestemt. I stedet sikrer vi at vi kun inkluderer pasienter med autoimmun hypotyreose ved å ekskludere andre årsaker til hypotyreose (se eksklusjonskriterier).

Ekskluderingskriterier:

  • Medfødt hypotyreose, hypotyreose etter (sub)akutt tyreoiditt, sekundær (sentral) hypotyreose
  • Skjoldbruskkjertelkirurgi, behandling med radioaktivt jod eller strålebehandling av hode og/eller nakke.
  • Bruk av tyreoideaforstyrrende legemidler (nåværende/tidligere bruk av amiodaron, immunterapi, tyrosinkinasehemmere, interferon eller litium og nåværende bruk av orale eller intravenøse kortikosteroider eller dopamin).
  • Nåværende psykiatrisk sykdom behandlet ved en "gespesialisert GGZ-institusjon"*
  • Klinisk diagnose av demens.
  • Graviditet, amming eller ønske om å bli gravid innen 2 år.
  • Kvinner i reproduktiv alder som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon, som ikke er sterilisert og ikke har en sterilisert partner. Tilstrekkelige prevensjonsmidler inkluderer p-piller, plaster, injeksjon, implantat, intrauterin enhet eller system, vaginal ring, membran eller hette og kondom.
  • Funksjonelt eller strukturelt unormalt hjerte (f.eks. kardiomyopati eller klaffesykdom)
  • Nylig akutt koronarsyndrom eller ustabil angina pectoris (<4 uker)
  • Nåværende/tidligere atrieflimmer
  • Nåværende ledningsforstyrrelse på EKG (dvs. QRS>100 ms eller forlenget QTc (kvinner≥460 ms og menn≥450 ms)).
  • Hyppig ventrikulær ekstrasystol (=dublett, trigeminy, bigeminy eller (ikke-vedvarende) ventrikulær takykardi) tidligere eller på nåværende EKG.
  • Andre åpenbare medisinske forklaringer på tretthet (f.eks. nyresykdom i sluttstadiet, anemi, KOLS stadium IV, kreft, etc.)

  • Andre åpenbare store livshendelser forklaring på tretthet (f.eks. sorg, tap av jobb)

    • Behandlinger av milde ikke-komplekse psykologiske/psykiatriske plager gjøres i "grunnlaget GGZ", f.eks. bestående av samtaler med psykolog eller psykoterapeut, eller via internett (e-helse). "Gespecialiseerde GGZ" omfatter behandlinger av mer alvorlige psykologiske/psykiatriske plager. (lenke: Basis GGZ og spesialisert GGZ | Geestelijke gezondheidszorg (GGZ) | Rijksoverheid.nl)

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Trippel

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: LT4/LT3 kombinasjonsbehandling
Intervensjonsgruppen behandles en gang daglig med en LT4-tablett og to ganger daglig en LT3-tablett med et LT4:LT3-forhold på 16:1.
Legemiddel: LT3 (liotyronin)
Tillegg av liotyronin (LT4/LT3 kombinasjonsbehandling) hos pasienter med vedvarende tretthet på LT4 monoterapi. For å undersøke om tilsetning av LT3 er effektivt for å lindre tretthet.
Andre navn:
  • Intervensjonsgruppe LT4/LT3 kombinasjonsbehandling
Placebo komparator: LT4/placebobehandling
Kontrollgruppen behandles med én gang daglig en LT4-tablett og to ganger daglig en placebotablett.
Legemiddel: Placebo
Tillegg av placebo (LT4 monoterapi) hos pasienter med vedvarende tretthet på LT4 monoterapi.
Andre navn:
  • Kontrollgruppe LT4/placebobehandling

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Gjennomsnittlig endring fra baseline til 52 uker i ThyPRO-tretthetsunderskalaen.
Tidsramme: 52 uker

Skjoldbrusk spesifikt pasientrapportert utfall (ThyPRO) spørreskjema, med tretthetsunderskalaen fra 0-100 (høyere skåre indikerer et dårligere utfall).

ThyPRO-spørreskjemaer vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
Effektstørrelser i genetiske undergrupper
Tidsramme: 52 uker
I tilfelle det er bekreftet at LT4/LT3 kombinasjonsbehandling reduserer tretthet sammenlignet med LT4 behandling alene, vil vi samtidig undersøke om effektstørrelser er høyere hos pasienter med genetisk variasjon i type 2 dejodinase (DIO2-rs225014) og effektstørrelser er høyere hos pasienter. med genetisk variasjon i monokarboksylattransportøren 10 (MCT10-rs17606253), som sikrer kontroll av den studiemessige type 1-feilen (på 5 % tosidig) på tvers av disse tre hovedspørsmålene.
52 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Gjennomsnittlig endring fra baseline til 52 uker i ThyPRO-39 komposittskala*-score.
Tidsramme: 52 uker

Den sammensatte skalaen er basert på 22 elementer fra tretthet, kognisjon, angst, depressivitet, emosjonell mottakelighet, svekket sosialt liv, svekket dagligliv og overordnet QoL-underskalaen i spørreskjemaet Thyroid Specific Patient Reported Outcome (ThyPRO), med hver subskala fra 0 -100 (høyere score indikerer et dårligere resultat).

ThyPRO-spørreskjemaet vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
Endring fra baseline til 52 uker i ThyPRO-tretthetsunderskalaen skårer ≥ minimal viktig forskjell (=14,3).
Tidsramme: 52 uker

Skjoldbrusk spesifikt pasientrapportert utfall (ThyPRO) spørreskjema, med tretthetsunderskalaen fra 0-100 (høyere skåre indikerer et dårligere utfall).

ThyPRO-spørreskjemaer vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
Gjennomsnittlig endring fra baseline til 52 uker i ThyPRO-tretthetsunderskalaen skårer hos deltakere med en baseline-score > 57 (= populasjonsgjennomsnitt, upubliserte resultater; personlig kommunikasjon med Dr T Watt, utvikler av ThyPRO-spørreskjemaet).
Tidsramme: 52 uker

Skjoldbrusk spesifikt pasientrapportert utfall (ThyPRO) spørreskjema, med tretthetsunderskalaen fra 0-100 (høyere skåre indikerer et dårligere utfall).

ThyPRO-spørreskjemaer vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
Gjennomsnittlig endring fra baseline til 52 uker i ThyPRO-tretthetsunderskalaen skårer hos deltakere med et normalområde TSH-nivå ved 52 uker.
Tidsramme: 52 uker

Skjoldbrusk spesifikt pasientrapportert utfall (ThyPRO) spørreskjema, med tretthetsunderskalaen fra 0-100 (høyere skåre indikerer et dårligere utfall).

ThyPRO-spørreskjemaer vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
Determinanter for effekten av LT4/LT3 kombinasjonsbehandling på tretthet.
Tidsramme: 52 uker

Skjoldbrusk spesifikt pasientrapportert utfall (ThyPRO) spørreskjema, med tretthetsunderskalaen fra 0-100 (høyere skåre indikerer et dårligere utfall).

ThyPRO-spørreskjemaer vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
(determinantene for) effektene av LT4/LT3-kombinasjonsbehandling sammenlignet med LT4-terapi alene på andre skjoldbruskkjertelrelaterte plager og livskvalitet.
Tidsramme: 52 uker

Skjoldbrusk spesifikt pasientrapportert utfall (ThyPRO) spørreskjema, med subskalaene fra 0-100 (høyere skåre indikerer et dårligere resultat).

ThyPRO-spørreskjemaer vil bli utført ved hvert RCT-besøk.
52 uker
Antall uønskede hendelser i LT4/LT3 kombinasjonsbehandling sammenlignet med LT4 monoterapigruppene.
Tidsramme: 52 uker

Bivirkninger er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos et forsøksperson under studien, uansett om det anses relatert til undersøkelsesproduktet/prøveprosedyren eller ikke. Alle følgende bivirkninger i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 vil bli registrert, som vi også refererer til SmPC-ene for LT4 og LT3 for:

  • Hypertyreose (undergruppe av endokrine lidelser)
  • Hypotyreose (undergruppe av endokrine lidelser)
  • Alle undergrupper av hjertesykdommer
  • Erytrodermi, utslett og urticaria (undergrupper av hud- og subkutane sykdommer)

Alle andre bivirkninger vil bli registrert fra CTCAE v 5.0 grad 3 og utover (= alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende).
52 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

M. Medici

Samarbeidspartnere

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development
ACE Pharmaceuticals BV

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Marco Medici, MD PhD, Erasmus Medical Center

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. oktober 2022

Primær fullføring (Antatt)

1. januar 2028

Studiet fullført (Antatt)

1. januar 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

1. november 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

4. januar 2023

Først lagt ut (Faktiske)

12. januar 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

25. mars 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

25. februar 2025

Sist bekreftet

1. august 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NL74281.078.21

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Et undersett av de endelige dataene vil bli gjort tilgjengelig etter en embargoperiode på forespørsel. Mest sannsynlig aggregert og filtrert for å opprettholde anonymiteten til individuelle pasientdata.

Valget av online depot må fortsatt gjøres.

IPD-delingstidsramme

seks måneder etter databaselåsing

Tilgangskriterier for IPD-deling

På forespørsel til hovedetterforsker, med et tilstrekkelig begrunnet studieforslag.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF
  • CSR

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere