LT4/LT3 kombinationsterapi versus LT4 monoterapi hos patienter med autoimmun hypothyroidisme. (T3-4-Hypo)

Efter at have indhentet informeret samtykke vil vi indskrive patienter med autoimmun hypothyroidisme og vedvarende træthed trods normaliserede TSH-niveauer på LT4 monoterapi. Der vil blive foretaget en generel fysisk undersøgelse, og in- og eksklusionskriterier vil blive kontrolleret. Dette inkluderer også et EKG for at forhindre, at patienter med et funktionelt eller strukturelt unormalt hjerte inkluderes. Studiet starter med en indkøringsperiode, hvor alle patienter skifter til blindet generisk LT4, som produceres og distribueres af forsøgsapoteket. Dette skyldes, at der er syv LT4-præparater tilgængelige i Holland med forskellige farmakokinetiske egenskaber, som ellers ville introducere væsentlig bias. Tidligere forskning har vist, at 36 % af patienterne har behov for dosisjusteringer, når de skifter til andre LT4-præparater. Derfor måles serum-TSH-niveauer hver 8. uge, og medicindosering justeres om nødvendigt for at opnå normale serum-TSH-niveauer, defineret som TSH-niveauer inden for det assayspecifikke referenceområde. Af hensyn til forsøgets gennemførlighed vil patienter blive udelukket fra denne undersøgelse og henvist tilbage til deres henvisende læge, når en normal TSH ikke kan nås med maksimalt to dosisjusteringer. Når et normalt TSH er blevet målt, vil den endelige indkørings-TSH-måling blive udført 8 uger senere. Dette skyldes, at vi vil sikre, at vi kun indskriver patienter med en stald (dvs. normal) TSH på en stabil dosis af generisk LT4, da nylige dosisjusteringer ellers kunne påvirke resultaterne af træthedsspørgeskemaet ved starten af ​​RCT. Denne TSH-måling vil blive kombineret med et gentaget EKG, og patienten vil blive spurgt, om der stadig er træthed med stor negativ indvirkning på dagligdagen. Patienter vil gå ind i trin 2 (RCT), når de har et normalt TSH, ingen EKG-abnormiteter og indikerer, at de har vedvarende træthed. Patienter, der ikke opfylder disse kriterier, vil blive udelukket fra denne undersøgelse og henvist tilbage til deres henvisende læge. Den forventede varighed af indkøringsperioden vil være 4-8 måneder afhængig af antallet af dosisjusteringer.

Fase 2 inkluderer et 1-årigt dobbeltblindt randomiseret placebokontrolleret forsøg, der sammenligner LT4/LT3 med LT4/placebobehandling. Ved baseline randomiseres patienterne til enten LT4/LT3- eller LT4/placebo-behandling. Serum-TSH-niveauer måles ved hvert besøg, og medicindosering justeres om nødvendigt med det mål at normalisere serum-TSH-niveauer, defineret som TSH-niveauer inden for det assayspecifikke referenceområde. Patienter udelukkes og henvises tilbage til deres henvisende læge i tilfælde af, at en normal TSH ikke kan nås med de tilgængelige undersøgelsesmedicindoser (62,5 - 237,5 µg LT4 monoterapidosis). Besøg vil finde sted ved baseline og uge 8, 16, 26, 39 og 52. Tætheden af ​​besøg er højere i begyndelsen, da dette er den periode, hvor dosisjusteringer især forventes. Ved hvert besøg bliver patienter bedt om at udfylde spørgeskemaer om skjoldbruskkirtelrelaterede klager og livskvalitet (ThyPRO), generel livskvalitet (EuroQoL-5D-5L og EuroQoL-5D-VAS), medicinsk forbrug (iMCQ) og produktivitetstab (iPCQ) ). Ved baseline og 52 uger vil der også blive udtaget yderligere blod for at bestemme genetiske varianter, (thyreoideahormon) metabolitter og indsamle materiale til biobanking, da disse data vil være nøglen til at identificere undergrupper, der sandsynligvis vil reagere på LT4/LT3 kombinationsbehandling. Selvom vi ikke forventer nogen skadelige virkninger af disse lave fysiologiske LT3-doseringer, og tidligere undersøgelser heller ikke har rapporteret nogen skadelige virkninger, vil vi undersøge virkningerne af LT4/LT3-kombinationsterapi på de vigtigste thyreoideahormonmålorganer (knogler, kardiovaskulære, metaboliske og hjerne). Dette vil forbedre kommunikationen mellem læger og patienter, give dem omfattende information om balancen mellem de potentielle fordele og skader ved kombinationsterapi versus monoterapi og vil muliggøre fælles beslutningstagning, der bedre imødekommer patienters individuelle behov. For knogler vil serumknoglemarkører blive bestemt ved baseline og 52 uger, og DXA-scanninger vil blive udført ved baseline og 52 uger i en undergruppe på 200 individer. For kardiovaskulære og metaboliske endepunkter måles blodtryk, puls, vægt og taljeomkreds ved hvert besøg. Fedtprocenter vil blive vurderet på de førnævnte DXA-scanninger. Et gentaget EKG vil blive udført efter 52 uger. For objektivt at udforske effekter på neurokognitiv funktion, udover de subjektive ThyPRO-spørgeskemascores, vil neurokognitive tests blive udført i en undergruppe på 200 patienter ved baseline og 52 uger.