Terapia combinada de LT4/LT3 versus monoterapia de LT4 em pacientes com hipotireoidismo autoimune. (T3-4-Hypo)
Um estudo multicêntrico duplo-cego randomizado controlado por placebo nacional da terapia combinada de LT4/LT3 em pacientes com hipotireoidismo autoimune: o T3-4-Hypo Trial.
O hipotireoidismo é comum, afetando 5% da população em geral, para o qual a monoterapia com levotiroxina (LT4) é o tratamento padrão. Apesar dos níveis séricos de hormônio tireoidiano normalizados, 10-15% dos pacientes tratados com LT4 apresentam várias queixas persistentes, sendo a mais importante delas o cansaço. Isso pode ser explicado pelo fato de que as relações T4/T3 fisiológicas não podem ser alcançadas com a monoterapia com LT4, já que em um indivíduo saudável o T3 não é apenas derivado da conversão de T4/T3, mas também é produzido diretamente pela própria tireoide. Estudos relataram resultados contraditórios quanto à eficácia ou não da adição de liotironina (terapia combinada de LT4/LT3) em pacientes com cansaço persistente em monoterapia com LT4. Estudos sugeriram maior eficácia em pacientes portadores de variação genética nos genes da deiodinase tipo 2 (DIO2-rs225014) e do transportador de monocarboxilato 10 (MCT10-rs17606253).
Objetivo: Investigar se a adição de liotironina (terapia combinada de LT4/LT3) em pacientes com cansaço persistente em monoterapia com LT4 é eficaz ou não no alívio do cansaço.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Depois de obter o consentimento informado, vamos inscrever pacientes com hipotireoidismo autoimune e cansaço persistente, apesar dos níveis normalizados de TSH em monoterapia com LT4. Um exame físico geral será realizado e os critérios de inclusão e exclusão serão verificados. Isso também inclui um ECG para evitar a inclusão de pacientes com coração anormal funcional ou estrutural. O estudo começará com um período inicial, durante o qual todos os pacientes mudam para LT4 genérico às cegas, que é produzido e distribuído pela farmácia do estudo. Isso ocorre porque existem sete preparações de LT4 disponíveis na Holanda com diferentes propriedades farmacocinéticas, que de outra forma introduziriam um viés substancial. Pesquisas anteriores mostraram que 36% dos pacientes precisam de ajustes de dose ao mudar para outras preparações de LT4. Portanto, os níveis séricos de TSH são medidos a cada 8 semanas e as dosagens de medicamentos ajustadas, se necessário, a fim de obter níveis séricos normais de TSH, definidos como níveis de TSH dentro da faixa de referência específica do ensaio. Para a viabilidade do estudo, os pacientes serão excluídos deste estudo e encaminhados de volta ao médico de referência quando um TSH normal não puder ser alcançado com um máximo de dois ajustes de dose. Uma vez que um TSH normal tenha sido medido, a medição inicial de TSH final será realizada 8 semanas depois. Isso ocorre porque queremos garantir que apenas inscrevamos pacientes com um estábulo (ou seja, normal) TSH em uma dose estável de LT4 genérico, já que os ajustes de dose recentes poderiam afetar as pontuações do questionário de cansaço no início do RCT. Esta medição de TSH será combinada com um ECG repetido e o paciente será questionado se o cansaço com um grande impacto negativo na vida diária ainda está presente. Os pacientes entrarão no Estágio 2 (RCT) quando apresentarem TSH normal, sem anormalidades no ECG e indicarem cansaço persistente. Os pacientes que não atenderem a esses critérios serão excluídos deste estudo e encaminhados de volta ao médico de referência. A duração esperada do período inicial será de 4 a 8 meses, dependendo do número de ajustes de dose.
O estágio 2 inclui um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo de 1 ano comparando o tratamento LT4/LT3 com o tratamento LT4/placebo. No início do estudo, os pacientes são randomizados para tratamento com LT4/LT3 ou LT4/placebo. Os níveis séricos de TSH são medidos a cada visita e as dosagens de medicamentos são ajustadas, se necessário, com o objetivo de normalizar os níveis séricos de TSH, definidos como níveis de TSH dentro da faixa de referência específica do ensaio. Os pacientes são excluídos e encaminhados de volta ao médico de referência caso não seja possível atingir um TSH normal com as dosagens disponíveis da medicação em estudo (62,5 - 237,5 µg de dose de monoterapia de LT4). As visitas ocorrerão na linha de base e nas semanas 8, 16, 26, 39 e 52. A densidade de visitas é maior no início, pois é o período em que os ajustes de dose são particularmente esperados. Em cada visita, os pacientes são solicitados a preencher questionários sobre queixas relacionadas à tireoide e qualidade de vida (ThyPRO), qualidade de vida geral (EuroQoL-5D-5L e EuroQoL-5D-VAS), consumo médico (iMCQ) e perdas de produtividade (iPCQ ). Na linha de base e 52 semanas, sangue adicional também será coletado para determinar variantes genéticas, metabólitos (hormônio da tireoide) e coletar material para biobanco, pois esses dados serão essenciais para identificar subgrupos com probabilidade de responder à terapia combinada de LT4/LT3. Embora não esperemos nenhum efeito prejudicial dessas baixas dosagens fisiológicas de LT3, e estudos anteriores não relataram nenhum efeito prejudicial, exploraremos os efeitos da terapia combinada de LT4/LT3 nos órgãos-alvo de hormônio tireoidiano mais importantes (ósseos, cardiovasculares, metabólicos e cérebro). Isso melhorará a comunicação entre profissionais médicos e pacientes, fornecendo-lhes informações abrangentes sobre o equilíbrio entre os potenciais benefícios e danos da terapia combinada versus monoterapia e permitirá a tomada de decisões compartilhadas que atendem melhor às necessidades individuais dos pacientes. Para osso, marcadores ósseos séricos serão determinados no início e 52 semanas, e varreduras DXA serão realizadas no início e 52 semanas em um subgrupo de 200 indivíduos. Para parâmetros cardiovasculares e metabólicos, a pressão arterial, pulsação, peso e circunferência da cintura são medidos em cada visita. As porcentagens de gordura serão avaliadas nos exames DXA mencionados anteriormente. Um ECG repetido será realizado em 52 semanas. Para explorar objetivamente os efeitos na função neurocognitiva, juntamente com as pontuações subjetivas do questionário ThyPRO, testes neurocognitivos serão realizados em um subgrupo de 200 pacientes no início e 52 semanas.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Marco Medici, MD PhD
- Número de telefone: +31107043415
- E-mail: m.medici@erasmusmc.nl
Estude backup de contato
- Nome: Lizette Blankers, MD
- Número de telefone: +31636125982
- E-mail: l.blankers@erasmusmc.nl
Locais de estudo
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Almere, Holanda
- Recrutamento
- Flevoziekenhuis
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Contato:
- Antoon Van Lierop, MD PhD
- E-mail: avlierop@flevoziekenhuis.nl
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Amsterdam, Holanda
- Recrutamento
- Amsterdam UMC - Location AMC
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Contato:
- Eveline Bruinstroop, MD PhD
- E-mail: e.bruinstroop@amsterdamumc.nl
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Apeldoorn, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Gelre Ziekenhuizen
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Contato:
- Marlies Bosselaar, MD PhD
- E-mail: m.bosselaar@gelre.nl
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Arnhem, Holanda
- Recrutamento
- Rijnstate
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Contato:
- Sean Roerink, MD PhD
- E-mail: SRoerink@Rijnstate.nl
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Breda, Holanda
- Recrutamento
- Amphia Ziekenhuis
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Contato:
- Charlotte Krol, MD PhD
- E-mail: Ckrol@amphia.nl
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Dirksland, Holanda
- Recrutamento
- Van Weel-Bethesda Hospital
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Contato:
- Ellen v Schaik, MD
- E-mail: e.vanschaik@vanweelbethesda.nl
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Dordrecht, Holanda
- Recrutamento
- Albert Schweitzer Hospital
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Contato:
- Rosalie Kiewiet-Kemper, MD PhD
- E-mail: R.Kiewiet@asz.nl
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Contato:
- Elske Massolt, MD PhD
- E-mail: E.T.Massolt@asz.nl
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Emmen, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Treant
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Contato:
- Eveline van Dam, MD PhD
- E-mail: e.vandam@treant.nl
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Goes, Holanda
- Recrutamento
- Admiraal de Ruyter Hospital
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Contato:
- Kees vd Berge, MD PhD
- E-mail: k.vandenberge@adrz.nl
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Groningen, Holanda
- Recrutamento
- University Medical Center Groningen
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Contato:
- Wouter Zandee, MD PhD
- E-mail: w.t.zandee@umcg.nl
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Hardenberg, Holanda
- Recrutamento
- Saxenburgh MC
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Contato:
- Simone Spoorenberg, MD PhD
- E-mail: s.spoorenberg@sxb.nl
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Nijmegen, Holanda
- Recrutamento
- Radboudumc
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Contato:
- Romana Netea-Maier, Prof. dr.
- E-mail: Romana.Netea-Maier@radboudumc.nl
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Rotterdam, Holanda
- Recrutamento
- Erasmus Medical Center
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Contato:
- Marco Medici, MD PhD
- Número de telefone: +31107043415
- E-mail: m.medici@erasmusmc.nl
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Rotterdam, Holanda
- Recrutamento
- Maasstad Hospital
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Contato:
- Charlotte v Noord, MD PhD
- E-mail: NoordC@maasstadziekenhuis.nl
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Schiedam, Holanda
- Recrutamento
- Franciscus Gasthuis & Vlietland
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Contato:
- Marlies Kevenaar, MD PhD
- E-mail: M.Kevenaar2@Franciscus.nl
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Sittard, Holanda
- Recrutamento
- Zuyderland
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Contato:
- Roderick Tummers-de Lind van Wijngaarden, MD PhD
- Número de telefone: 0031884597777
- E-mail: ro.tummers@zuyderland.nl
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Utrecht, Holanda
- Recrutamento
- University Medical Center Utrecht
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Contato:
- Stephanie vd Leij, MD
- E-mail: S.M.vanderLeij@umcutrecht.nl
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Veldhoven, Holanda
- Recrutamento
- Maxima Medical Center
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Contato:
- Pleun Wouters-van Poppel, MD PhD
- E-mail: Pleun.van.Poppel@mmc.nl
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Venlo, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Vie Curie MC
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Contato:
- Joop van den Bergh, Prof. dr.
- E-mail: jvdbergh@viecuri.nl
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com hipotireoidismo primário evidente ou subclínico com 18 anos ou mais.*
- Monoterapia com LT4 por pelo menos 6 meses.
- Dose de monoterapia de LT4 de 75-225 microg, com pelo menos uma dose de 1,2 microg/kg.
- Níveis de TSH dentro dos intervalos de referência específicos do ensaio por pelo menos 3 meses.
- Cansaço severo com grande impacto negativo na vida diária por pelo menos 6 meses, com ou sem outras queixas persistentes. Isso é baseado na própria experiência do paciente, sem julgamento do médico assistente.
Suficientemente fluente em holandês e capaz de ler holandês.
- A positividade para anticorpos da tireóide peroxidase (TPO) e/ou tireoglobulina (Tg) não é um requisito, pois frequentemente não foram determinados. Em vez disso, garantimos a inclusão apenas de pacientes com hipotireoidismo autoimune, excluindo outras causas de hipotireoidismo (consulte os critérios de exclusão).
Critério de exclusão:
- Hipotireoidismo congênito, hipotireoidismo após tireoidite (sub)aguda, hipotireoidismo secundário (central)
- Cirurgia da tireoide, tratamento com iodo radioativo ou radioterapia de cabeça e/ou pescoço.
- Uso de medicamentos que interferem na tireoide (uso atual/passado de amiodarona, imunoterapia, inibidores de tirosina quinase, interferon ou lítio e uso atual de corticosteroides orais ou intravenosos ou dopamina).
- Doença psiquiátrica atual tratada em um "gespecialiseerde GGZ instelling"*
- Diagnóstico clínico de demência.
- Gravidez, amamentação ou desejo de engravidar dentro de 2 anos.
- Mulheres em idade reprodutiva que não usam métodos contraceptivos adequados, que não são esterilizadas e não têm parceiro esterilizado. Contraceptivos adequados incluem a pílula anticoncepcional, adesivo, injeção, implante, dispositivo ou sistema intrauterino, anel vaginal, diafragma ou gorro e preservativo.
- Coração anormal funcional ou estrutural (por exemplo, cardiomiopatia ou doença valvular)
- Síndrome coronariana aguda recente ou angina pectoris instável (<4 semanas)
- Fibrilação atrial atual/passada
- Distúrbio de condução atual no ECG (isto é, QRS>100 ms ou QTc prolongado (mulheres ≥460 ms e homens≥450 ms)).
- Extra-sístole ventricular frequente (=dupleto, trigeminismo, bigeminismo ou taquicardia ventricular (não sustentada)) no passado ou no ECG atual.
- Outra explicação médica óbvia para o cansaço (p. doença renal terminal, anemia, DPOC estágio IV, câncer, etc.)
Outra explicação óbvia de um grande evento da vida para o cansaço (por exemplo, luto, perda do emprego)
- Tratamentos de queixas psicológicas/psiquiátricas leves e não complexas são feitos na "base GGZ", por ex. consistindo em conversas com um psicólogo ou psicoterapeuta, ou via internet (e-health). "Gespecialiseerde GGZ" abrange tratamentos de queixas psicológicas/psiquiátricas mais graves. (link: Base GGZ en gespecialiseerde GGZ | Geestelijke gezondheidszorg (GGZ) | Rijksoverheid.nl)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Terapia de combinação LT4/LT3
O grupo de intervenção é tratado com um comprimido de LT4 uma vez ao dia e um comprimido de LT3 duas vezes ao dia com uma proporção de LT4:LT3 de 16:1.
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Adição de liotironina (terapia combinada de LT4/LT3) em pacientes com cansaço persistente em monoterapia com LT4.
Investigar se a adição de LT3 é eficaz no alívio do cansaço.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Terapia LT4/placebo
O grupo controle é tratado com um comprimido de LT4 uma vez ao dia e um comprimido de placebo duas vezes ao dia.
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Adição de placebo (monoterapia com LT4) em pacientes com cansaço persistente em monoterapia com LT4.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança média desde a linha de base até 52 semanas nas pontuações da subescala de cansaço ThyPRO.
Prazo: 52 semanas
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Questionário específico de resultados relatados pelo paciente (ThyPRO), com a subescala de cansaço variando de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). Os questionários ThyPRO serão realizados em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Tamanhos de efeito em subgrupos genéticos
Prazo: 52 semanas
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Caso seja confirmado que a terapia combinada LT4/LT3 reduz o cansaço em comparação com o tratamento com LT4 sozinho, investigaremos simultaneamente se os tamanhos de efeito são maiores em pacientes com variação genética na deiodinase tipo 2 (DIO2-rs225014) e os tamanhos de efeito são maiores em pacientes com variação genética no transportador de monocarboxilato 10 (MCT10-rs17606253), garantindo o controle do erro tipo 1 do estudo (de 5% bilateral) nessas três questões principais.
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52 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança média desde o início até 52 semanas nas pontuações da escala composta ThyPRO-39*.
Prazo: 52 semanas
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A escala composta é baseada em 22 itens das subescalas Cansaço, Cognição, Ansiedade, Depressividade, Suscetibilidade Emocional, Vida Social Prejudicada, Vida Diária Prejudicada e QoL Geral do questionário Thyroid Specific Reported Outcome (ThyPRO), com cada subescala variando de 0 -100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). O questionário ThyPRO será aplicado em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Mudança desde o início até 52 semanas nas pontuações da subescala de cansaço ThyPRO ≥ diferença mínima importante (=14,3).
Prazo: 52 semanas
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Questionário específico de resultados relatados pelo paciente (ThyPRO), com a subescala de cansaço variando de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). Os questionários ThyPRO serão realizados em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Mudança média desde a linha de base até 52 semanas nas pontuações da subescala de cansaço ThyPRO em participantes com uma pontuação inicial > 57 (= média da população, resultados não publicados; comunicação pessoal com o Dr. T Watt, desenvolvedor do questionário ThyPRO).
Prazo: 52 semanas
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Questionário específico de resultados relatados pelo paciente (ThyPRO), com a subescala de cansaço variando de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). Os questionários ThyPRO serão realizados em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Mudança média desde a linha de base até 52 semanas nas pontuações da subescala de cansaço ThyPRO em participantes com um nível normal de TSH em 52 semanas.
Prazo: 52 semanas
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Questionário específico de resultados relatados pelo paciente (ThyPRO), com a subescala de cansaço variando de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). Os questionários ThyPRO serão realizados em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Determinantes dos efeitos da terapia combinada LT4/LT3 no cansaço.
Prazo: 52 semanas
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Questionário específico de resultados relatados pelo paciente (ThyPRO), com a subescala de cansaço variando de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). Os questionários ThyPRO serão realizados em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Os (determinantes dos) efeitos da terapia combinada de LT4/LT3 em comparação com a terapia de LT4 isolada em outras queixas relacionadas à tireoide e na qualidade de vida.
Prazo: 52 semanas
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Questionário de resultado relatado pelo paciente específico para tireóide (ThyPRO), com as subescalas variando de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam um resultado pior). Os questionários ThyPRO serão realizados em todas as visitas RCT. |
52 semanas
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Número de eventos adversos na terapia combinada de LT4/LT3 em comparação com os grupos de monoterapia com LT4.
Prazo: 52 semanas
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EAs são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante o estudo, seja ou não considerado relacionado ao produto sob investigação/procedimento do ensaio. Todos os seguintes EAs de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 serão registrados, para os quais também nos referimos aos SmPCs para LT4 e LT3:
Todos os outros EAs serão registrados a partir do CTCAE v 5.0 grau 3 em diante (= grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato). |
52 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marco Medici, MD PhD, Erasmus Medical Center
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NL74281.078.21
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Um subconjunto dos dados finais será disponibilizado após um período de embargo mediante solicitação. Provavelmente agregados e filtrados para manter o anonimato dos dados individuais do paciente.
A escolha do repositório online ainda precisa ser feita.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .