Terapia combinada LT4/LT3 versus monoterapia LT4 en pacientes con hipotiroidismo autoinmune. (T3-4-Hypo)
Un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, nacional, aleatorizado, de la terapia combinada LT4/LT3 en pacientes con hipotiroidismo autoinmune: el ensayo T3-4-Hypo.
El hipotiroidismo es común y afecta al 5% de la población general, para el cual la monoterapia con levotiroxina (LT4) es el tratamiento estándar. A pesar de los niveles séricos de hormonas tiroideas normalizados, entre el 10 y el 15 % de los pacientes tratados con LT4 tienen varias molestias persistentes, la más importante de las cuales es el cansancio. Esto podría explicarse por el hecho de que las proporciones fisiológicas de T4/T3 no se pueden alcanzar con la monoterapia con LT4, ya que en un individuo sano la T3 no solo se deriva de la conversión de T4/T3, sino que también es producida directamente por la propia tiroides. Los estudios han informado resultados contradictorios en cuanto a si la adición de liotironina (terapia combinada con LT4/LT3) en pacientes con cansancio persistente en monoterapia con LT4 es eficaz o no. Los estudios han sugerido una mayor eficacia en pacientes portadores de variación genética en los genes de desyodasa tipo 2 (DIO2-rs225014) y transportador de monocarboxilato 10 (MCT10-rs17606253).
Objetivo: Investigar si la adición de liotironina (terapia combinada LT4/LT3) en pacientes con cansancio persistente en monoterapia con LT4 es eficaz o no para aliviar el cansancio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Después de obtener el consentimiento informado, inscribiremos a los pacientes con hipotiroidismo autoinmune y cansancio persistente a pesar de los niveles de TSH normalizados en monoterapia con LT4. Se realizará una exploración física general y se comprobarán los criterios de internación y exclusión. Esto también incluye un ECG para evitar incluir pacientes con un corazón anormal funcional o estructural. El estudio comenzará con un período de prueba, durante el cual todos los pacientes cambiarán a LT4 genérico ciego, que es producido y distribuido por la farmacia del ensayo. Esto se debe a que hay siete preparaciones de LT4 disponibles en los Países Bajos con diferentes propiedades farmacocinéticas, que de otro modo introducirían un sesgo sustancial. Investigaciones anteriores han demostrado que el 36% de los pacientes necesitan ajustes de dosis cuando cambian a otras preparaciones de LT4. Por lo tanto, los niveles de TSH en suero se miden cada 8 semanas y las dosis de medicación se ajustan si es necesario para obtener niveles de TSH en suero normales, definidos como niveles de TSH dentro del rango de referencia específico del ensayo. Para la viabilidad del ensayo, se excluirá a los pacientes de este estudio y se los remitirá de nuevo a su médico de referencia cuando no se pueda alcanzar una TSH normal con un máximo de dos ajustes de dosis. Una vez que se ha medido una TSH normal, la última medición de TSH inicial se realizará 8 semanas después. Esto se debe a que queremos asegurarnos de que solo inscribimos pacientes con un establo (es decir, normal) TSH en una dosis estable de LT4 genérico, ya que los ajustes de dosis recientes podrían afectar las puntuaciones del cuestionario de cansancio al comienzo del ECA. Esta medición de TSH se combinará con un ECG repetido y se le preguntará al paciente si aún presenta cansancio con un gran impacto negativo en la vida diaria. Los pacientes entrarán en la Etapa 2 (RCT) cuando tengan una TSH normal, sin anomalías en el ECG e indiquen que tienen cansancio persistente. Los pacientes que no cumplan con estos criterios serán excluidos de este estudio y remitidos de nuevo a su médico de referencia. La duración esperada del período inicial será de 4 a 8 meses, dependiendo del número de ajustes de dosis.
La etapa 2 incluye un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 1 año de duración que compara LT4/LT3 con LT4/tratamiento con placebo. Al inicio del estudio, los pacientes se aleatorizan al tratamiento con LT4/LT3 o LT4/placebo. Los niveles de TSH en suero se miden en cada visita y las dosis de medicación se ajustan si es necesario, con el objetivo de normalizar los niveles de TSH en suero, definidos como niveles de TSH dentro del rango de referencia específico del ensayo. Los pacientes son excluidos y remitidos de nuevo a su médico de referencia en caso de que no se pueda alcanzar una TSH normal con las dosis disponibles del medicamento del estudio (dosis de monoterapia de 62,5 - 237,5 µg LT4). Las visitas se realizarán al inicio y en las semanas 8, 16, 26, 39 y 52. La densidad de visitas es mayor al principio, ya que es el período en el que se esperan especialmente ajustes de dosis. En cada visita, se solicita a los pacientes que completen cuestionarios sobre quejas relacionadas con la tiroides y calidad de vida (ThyPRO), calidad de vida general (EuroQoL-5D-5L y EuroQoL-5D-VAS), consumo médico (iMCQ) y pérdidas de productividad (iPCQ). ). Al inicio del estudio y a las 52 semanas, también se extraerá sangre adicional para determinar variantes genéticas, metabolitos (hormona tiroidea) y recolectar material para el biobanco, ya que estos datos serán clave para identificar subgrupos que probablemente respondan a la terapia combinada LT4/LT3. Aunque no esperamos ningún efecto perjudicial de estas dosis fisiológicas bajas de LT3, y los estudios previos tampoco informaron efectos perjudiciales, exploraremos los efectos de la terapia de combinación LT4/LT3 en los órganos diana más importantes de la hormona tiroidea (óseo, cardiovascular, metabólico y cerebro). Esto mejorará la comunicación entre los profesionales médicos y los pacientes, brindándoles información completa sobre el equilibrio entre los posibles beneficios y daños de la terapia combinada frente a la monoterapia y permitirá la toma de decisiones compartidas que aborden mejor las necesidades individuales de los pacientes. Para los huesos, los marcadores óseos séricos se determinarán al inicio y a las 52 semanas, y se realizarán exploraciones DXA al inicio y a las 52 semanas en un subgrupo de 200 personas. Para los criterios de valoración cardiovasculares y metabólicos, en cada visita se miden la presión arterial, la frecuencia del pulso, el peso y la circunferencia de la cintura. Los porcentajes de grasa se evaluarán en las exploraciones DXA mencionadas anteriormente. Se realizará un ECG repetido a las 52 semanas. Para explorar objetivamente los efectos sobre la función neurocognitiva, además de las puntuaciones subjetivas del cuestionario ThyPRO, se realizarán pruebas neurocognitivas en un subgrupo de 200 pacientes al inicio y 52 semanas.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Marco Medici, MD PhD
- Número de teléfono: +31107043415
- Correo electrónico: m.medici@erasmusmc.nl
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Lizette Blankers, MD
- Número de teléfono: +31636125982
- Correo electrónico: l.blankers@erasmusmc.nl
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Almere, Países Bajos
- Reclutamiento
- Flevoziekenhuis
-
Contacto:
- Antoon Van Lierop, MD PhD
- Correo electrónico: avlierop@flevoziekenhuis.nl
-
Amsterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Amsterdam UMC - Location AMC
-
Contacto:
- Eveline Bruinstroop, MD PhD
- Correo electrónico: e.bruinstroop@amsterdamumc.nl
-
Apeldoorn, Países Bajos
- Aún no reclutando
- Gelre Ziekenhuizen
-
Contacto:
- Marlies Bosselaar, MD PhD
- Correo electrónico: m.bosselaar@gelre.nl
-
Arnhem, Países Bajos
- Reclutamiento
- Rijnstate
-
Contacto:
- Sean Roerink, MD PhD
- Correo electrónico: SRoerink@Rijnstate.nl
-
Breda, Países Bajos
- Reclutamiento
- Amphia Ziekenhuis
-
Contacto:
- Charlotte Krol, MD PhD
- Correo electrónico: Ckrol@amphia.nl
-
Dirksland, Países Bajos
- Reclutamiento
- Van Weel-Bethesda Hospital
-
Contacto:
- Ellen v Schaik, MD
- Correo electrónico: e.vanschaik@vanweelbethesda.nl
-
Dordrecht, Países Bajos
- Reclutamiento
- Albert Schweitzer Hospital
-
Contacto:
- Rosalie Kiewiet-Kemper, MD PhD
- Correo electrónico: R.Kiewiet@asz.nl
-
Contacto:
- Elske Massolt, MD PhD
- Correo electrónico: E.T.Massolt@asz.nl
-
Emmen, Países Bajos
- Aún no reclutando
- Treant
-
Contacto:
- Eveline van Dam, MD PhD
- Correo electrónico: e.vandam@treant.nl
-
Goes, Países Bajos
- Reclutamiento
- Admiraal de Ruyter Hospital
-
Contacto:
- Kees vd Berge, MD PhD
- Correo electrónico: k.vandenberge@adrz.nl
-
Groningen, Países Bajos
- Reclutamiento
- University Medical Center Groningen
-
Contacto:
- Wouter Zandee, MD PhD
- Correo electrónico: w.t.zandee@umcg.nl
-
Hardenberg, Países Bajos
- Reclutamiento
- Saxenburgh MC
-
Contacto:
- Simone Spoorenberg, MD PhD
- Correo electrónico: s.spoorenberg@sxb.nl
-
Nijmegen, Países Bajos
- Reclutamiento
- Radboudumc
-
Contacto:
- Romana Netea-Maier, Prof. dr.
- Correo electrónico: Romana.Netea-Maier@radboudumc.nl
-
Rotterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Erasmus Medical Center
-
Contacto:
- Marco Medici, MD PhD
- Número de teléfono: +31107043415
- Correo electrónico: m.medici@erasmusmc.nl
-
Rotterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Maasstad Hospital
-
Contacto:
- Charlotte v Noord, MD PhD
- Correo electrónico: NoordC@maasstadziekenhuis.nl
-
Schiedam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Franciscus Gasthuis & Vlietland
-
Contacto:
- Marlies Kevenaar, MD PhD
- Correo electrónico: M.Kevenaar2@Franciscus.nl
-
Sittard, Países Bajos
- Reclutamiento
- Zuyderland
-
Contacto:
- Roderick Tummers-de Lind van Wijngaarden, MD PhD
- Número de teléfono: 0031884597777
- Correo electrónico: ro.tummers@zuyderland.nl
-
Utrecht, Países Bajos
- Reclutamiento
- University Medical Center Utrecht
-
Contacto:
- Stephanie vd Leij, MD
- Correo electrónico: S.M.vanderLeij@umcutrecht.nl
-
Veldhoven, Países Bajos
- Reclutamiento
- Maxima Medical Center
-
Contacto:
- Pleun Wouters-van Poppel, MD PhD
- Correo electrónico: Pleun.van.Poppel@mmc.nl
-
Venlo, Países Bajos
- Aún no reclutando
- Vie Curie MC
-
Contacto:
- Joop van den Bergh, Prof. dr.
- Correo electrónico: jvdbergh@viecuri.nl
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con hipotiroidismo primario manifiesto o subclínico de 18 años o más.*
- Monoterapia con LT4 durante al menos 6 meses.
- Dosis de LT4 en monoterapia de 75-225 microg, con al menos una dosis de 1,2 microg/kg.
- Niveles de TSH dentro de los rangos de referencia específicos del ensayo durante al menos 3 meses.
- Cansancio intenso con un gran impacto negativo en la vida diaria durante al menos 6 meses, con o sin otras molestias persistentes. Esto se basa en la propia experiencia del paciente, sin juicio del médico tratante.
Suficientemente fluido en holandés y capaz de leer holandés.
- La positividad de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) y/o la tiroglobulina (Tg) no es un requisito, ya que con frecuencia no se han determinado. En cambio, nos aseguramos de incluir solo a pacientes con hipotiroidismo autoinmune excluyendo otras causas de hipotiroidismo (consulte los criterios de exclusión).
Criterio de exclusión:
- Hipotiroidismo congénito, hipotiroidismo después de tiroiditis (sub)aguda, hipotiroidismo secundario (central)
- Cirugía de tiroides, tratamiento con yodo radiactivo o radioterapia de cabeza y/o cuello.
- Uso de fármacos que interfieren con la tiroides (uso actual/pasado de amiodarona, inmunoterapia, inhibidores de la tirosina quinasa, interferón o litio y uso actual de corticosteroides orales o intravenosos o dopamina).
- Enfermedad psiquiátrica actual tratada en un "gespecialiseerde GGZ instelling"*
- Diagnóstico clínico de demencia.
- Embarazo, lactancia o deseo de quedar embarazada dentro de los 2 años.
- Mujeres en edad reproductiva que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados, que no estén esterilizadas y que no tengan una pareja esterilizada. Los anticonceptivos adecuados incluyen la píldora anticonceptiva, el parche, la inyección, el implante, el dispositivo o sistema intrauterino, el anillo vaginal, el diafragma o capuchón y el condón.
- Corazón anormal funcional o estructural (p. ej., cardiomiopatía o enfermedad de las válvulas)
- Síndrome coronario agudo reciente o angina de pecho inestable (<4 semanas)
- Fibrilación auricular actual/pasada
- Trastorno de conducción actual en el ECG (es decir, QRS> 100 ms o QTc prolongado (mujeres ≥ 460 ms y hombres ≥ 450 ms)).
- Extrasístole ventricular frecuente (=doblete, trigeminismo, bigeminismo o taquicardia ventricular (no sostenida)) en el pasado o en el ECG actual.
- Otra explicación médica obvia para el cansancio (p. enfermedad renal terminal, anemia, EPOC estadio IV, cáncer, etc.)
Otra explicación obvia de un evento importante de la vida para el cansancio (p. ej., luto, pérdida del trabajo)
- Los tratamientos de molestias psicológicas/psiquiátricas leves no complejas se realizan en la "base GGZ", p. consistente en conversaciones con un psicólogo o psicoterapeuta, o vía internet (e-health). "Gespecialiseerde GGZ" abarca tratamientos de dolencias psicológicas/psiquiátricas más graves. (enlace: Basis GGZ en gespecialiseerde GGZ | Geestelijke gezondheidszorg (GGZ) | Rijksoverheid.nl)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador activo: Terapia combinada LT4/LT3
El grupo de intervención se trata con una tableta de LT4 una vez al día y una tableta de LT3 dos veces al día con una relación LT4:LT3 de 16:1.
|
Adición de liotironina (terapia combinada LT4/LT3) en pacientes con cansancio persistente en monoterapia con LT4.
Investigar si la adición de LT3 es eficaz para aliviar el cansancio.
Otros nombres:
|
|
Comparador de placebos: LT4/terapia con placebo
El grupo de control se trata con una tableta de LT4 una vez al día y una tableta de placebo dos veces al día.
|
Adición de placebo (monoterapia con LT4) en pacientes con cansancio persistente en monoterapia con LT4.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio medio desde el inicio hasta las 52 semanas en las puntuaciones de la subescala de cansancio ThyPRO.
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con la subescala de cansancio que va de 0 a 100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). Los cuestionarios ThyPRO se realizarán en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Tamaños del efecto en subgrupos genéticos
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
En caso de que se confirme que la terapia combinada LT4/LT3 reduce el cansancio en comparación con el tratamiento con LT4 solo, investigaremos simultáneamente si los tamaños del efecto son mayores en pacientes con variación genética en la desyodasa tipo 2 (DIO2-rs225014) y si los tamaños del efecto son mayores en pacientes con variación genética en el transportador de monocarboxilato 10 (MCT10-rs17606253), asegurando el control del error de tipo 1 en el estudio (del 5 % de dos caras) en estas tres preguntas principales.
|
52 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio medio desde el inicio hasta las 52 semanas en las puntuaciones de la escala compuesta ThyPRO-39*.
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
La escala compuesta se basa en 22 ítems de las subescalas Cansancio, Cognición, Ansiedad, Depresión, Susceptibilidad emocional, Deterioro de la vida social, Deterioro de la vida diaria y Calidad de vida general del cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con cada subescala en un rango de 0 -100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). El cuestionario ThyPRO se realizará en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Cambio desde el inicio hasta las 52 semanas en las puntuaciones de la subescala de cansancio ThyPRO ≥ diferencia mínima importante (=14,3).
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con la subescala de cansancio que va de 0 a 100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). Los cuestionarios ThyPRO se realizarán en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Cambio medio desde el inicio hasta las 52 semanas en las puntuaciones de la subescala de cansancio ThyPRO en participantes con una puntuación inicial > 57 (= media de la población, resultados no publicados; comunicación personal con el Dr. T Watt, desarrollador del cuestionario ThyPRO).
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con la subescala de cansancio que va de 0 a 100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). Los cuestionarios ThyPRO se realizarán en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Cambio medio desde el inicio hasta las 52 semanas en las puntuaciones de la subescala de cansancio ThyPRO en participantes con un nivel de TSH normal a las 52 semanas.
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con la subescala de cansancio que va de 0 a 100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). Los cuestionarios ThyPRO se realizarán en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Determinantes de los efectos de la terapia combinada LT4/LT3 sobre el cansancio.
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con la subescala de cansancio que va de 0 a 100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). Los cuestionarios ThyPRO se realizarán en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Los (determinantes de los) efectos del tratamiento combinado con LT4/LT3 en comparación con el tratamiento con LT4 solo sobre otras molestias relacionadas con la tiroides y la calidad de vida.
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Cuestionario de resultados informados por el paciente específico de la tiroides (ThyPRO), con subescalas que van de 0 a 100 (las puntuaciones más altas indican un peor resultado). Los cuestionarios ThyPRO se realizarán en cada visita de RCT. |
52 semanas
|
|
Número de eventos adversos en el tratamiento combinado con LT4/LT3 en comparación con los grupos de monoterapia con LT4.
Periodo de tiempo: 52 semanas
|
Los AA se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante el estudio, se considere o no relacionada con el producto en investigación/procedimiento del ensayo. Se registrarán todos los EA siguientes de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0, para los cuales también nos referimos a los SmPC para LT4 y LT3:
Todos los demás AA se registrarán desde CTCAE v 5.0 grado 3 en adelante (= graves o médicamente significativos pero que no pongan en peligro la vida inmediatamente). |
52 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marco Medici, MD PhD, Erasmus Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NL74281.078.21
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Un subconjunto de los datos finales estará disponible después de un período de embargo previa solicitud. Lo más probable es que se agreguen y filtren para mantener el anonimato de los datos de pacientes individuales.
Aún queda por hacer la elección del repositorio en línea.
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .