LT4/LT3-combinatietherapie versus LT4-monotherapie bij patiënten met auto-immune hypothyreoïdie. (T3-4-Hypo)

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zullen we patiënten met auto-immune hypothyreoïdie en aanhoudende vermoeidheid ondanks genormaliseerde TSH-waarden inschrijven op LT4-monotherapie. Er vindt een algemeen lichamelijk onderzoek plaats en er wordt gekeken naar in- en exclusiecriteria. Hieronder valt ook een ECG om te voorkomen dat patiënten met een functioneel of structureel afwijkend hart worden opgenomen. De studie begint met een inloopperiode, waarin alle patiënten overstappen op geblindeerde generieke LT4, die wordt geproduceerd en gedistribueerd door de proefapotheek. Dit komt omdat er in Nederland zeven LT4-preparaten beschikbaar zijn met verschillende farmacokinetische eigenschappen, die anders een aanzienlijke vertekening zouden introduceren. Uit eerder onderzoek is gebleken dat 36% van de patiënten dosisaanpassingen nodig heeft bij het overstappen op andere LT4-preparaten. Daarom worden de serum-TSH-spiegels elke 8 weken gemeten en worden de medicatiedoseringen indien nodig aangepast om normale serum-TSH-spiegels te verkrijgen, gedefinieerd als TSH-spiegels binnen het testspecifieke referentiebereik. Omwille van de haalbaarheid van de studie zullen patiënten worden uitgesloten van deze studie en worden terugverwezen naar hun verwijzende arts wanneer een normale TSH niet kan worden bereikt met maximaal twee dosisaanpassingen. Nadat een normale TSH is gemeten, wordt 8 weken later de laatste inloop-TSH-meting uitgevoerd. Dit omdat we ervoor willen zorgen dat we alleen patiënten inschrijven met een stabiele (d.w.z. normaal) TSH op een stabiele dosis generieke LT4, aangezien recente dosisaanpassingen anders de scores op de vermoeidheidsvragenlijst aan het begin van de RCT zouden kunnen beïnvloeden. Deze TSH-meting wordt gecombineerd met een herhalings-ECG en de patiënt wordt gevraagd of er nog sprake is van vermoeidheid met een grote negatieve impact op het dagelijks leven. Patiënten komen in fase 2 (RCT) wanneer ze een normale TSH hebben, geen ECG-afwijkingen en aangeven dat ze aanhoudende vermoeidheid hebben. Patiënten die niet aan deze criteria voldoen, worden uitgesloten van deze studie en terugverwezen naar hun verwijzende arts. De verwachte duur van de inloopperiode is 4-8 maanden, afhankelijk van het aantal dosisaanpassingen.

Fase 2 omvat een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie van 1 jaar waarin LT4/LT3 wordt vergeleken met LT4/placebobehandeling. Bij baseline worden patiënten gerandomiseerd naar behandeling met LT4/LT3 of LT4/placebo. Serum TSH-spiegels worden bij elk bezoek gemeten en medicatiedoseringen worden indien nodig aangepast, met als doel de serum-TSH-spiegels te normaliseren, gedefinieerd als TSH-spiegels binnen het testspecifieke referentiebereik. Patiënten worden uitgesloten en terugverwezen naar hun verwijzende arts in het geval dat een normale TSH niet kan worden bereikt met de beschikbare studiemedicatiedoseringen (62,5 - 237,5 µg LT4 monotherapiedosis). Bezoeken vinden plaats bij baseline en in de weken 8, 16, 26, 39 en 52. De bezoekdichtheid is in het begin hoger, aangezien dit de periode is waarin met name dosisaanpassingen worden verwacht. Bij elk bezoek wordt patiënten gevraagd vragenlijsten in te vullen over schildkliergerelateerde klachten en kwaliteit van leven (ThyPRO), algemene kwaliteit van leven (EuroQoL-5D-5L en EuroQoL-5D-VAS), medische consumptie (iMCQ) en productiviteitsverlies (iPCQ). ). Bij baseline en na 52 weken zal er ook extra bloed worden afgenomen om genetische varianten en (schildklierhormoon)metabolieten te bepalen en materiaal te verzamelen voor biobanking, aangezien deze gegevens van cruciaal belang zullen zijn om subgroepen te identificeren die waarschijnlijk zullen reageren op LT4/LT3-combinatietherapie. Hoewel we geen nadelige effecten verwachten van deze lage fysiologische LT3-doseringen, en eerdere studies ook geen nadelige effecten rapporteerden, zullen we de effecten van LT4/LT3-combinatietherapie op de belangrijkste schildklierhormoondoelorganen (bot, cardiovasculair, metabolisch en brein). Dit zal de communicatie tussen medische professionals en patiënten verbeteren, hen voorzien van uitgebreide informatie over de balans tussen de mogelijke voordelen en nadelen van combinatietherapie versus monotherapie en zal gedeelde besluitvorming mogelijk maken die beter inspeelt op de individuele behoeften van patiënten. Voor bot zullen serumbotmarkers worden bepaald bij baseline en 52 weken, en DXA-scans zullen worden uitgevoerd bij baseline en 52 weken in een subgroep van 200 personen. Voor cardiovasculaire en metabole eindpunten worden bij elk bezoek bloeddruk, polsslag, gewicht en middelomtrek gemeten. Vetpercentages worden beoordeeld op de eerder genoemde DXA-scans. Na 52 weken wordt een herhalings-ECG gemaakt. Om de effecten op de neurocognitieve functie objectief te onderzoeken, zullen naast de subjectieve scores van de ThyPRO-vragenlijst neurocognitieve tests worden uitgevoerd bij een subgroep van 200 patiënten bij aanvang en na 52 weken.