LT4/LT3-Kombinationstherapie versus LT4-Monotherapie bei Patienten mit Autoimmun-Hypothyreose. (T3-4-Hypo)

Nach Erhalt der Einverständniserklärung werden wir Patienten mit autoimmuner Hypothyreose und anhaltender Müdigkeit trotz normalisierter TSH-Spiegel in die LT4-Monotherapie aufnehmen. Es wird eine allgemeine körperliche Untersuchung durchgeführt und Ein- und Ausschlusskriterien werden überprüft. Dazu gehört auch ein EKG, um zu verhindern, dass auch Patienten mit einem funktionell oder strukturell auffälligen Herzen eingeschlossen werden. Die Studie beginnt mit einer Anlaufphase, in der alle Patienten auf verblindetes generisches LT4 umsteigen, das von der Studienapotheke hergestellt und vertrieben wird. Dies liegt daran, dass in den Niederlanden sieben LT4-Präparate mit unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften erhältlich sind, die andernfalls zu erheblichen Verzerrungen führen würden. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass 36 % der Patienten eine Dosisanpassung benötigen, wenn sie auf andere LT4-Präparate umsteigen. Daher werden die Serum-TSH-Spiegel alle 8 Wochen gemessen und die Medikamentendosierung bei Bedarf angepasst, um normale Serum-TSH-Spiegel zu erhalten, die als TSH-Spiegel innerhalb des Assay-spezifischen Referenzbereichs definiert sind. Aus Gründen der Durchführbarkeit der Studie werden Patienten von dieser Studie ausgeschlossen und an ihren überweisenden Arzt zurückverwiesen, wenn ein normales TSH mit maximal zwei Dosisanpassungen nicht erreicht werden kann. Nachdem ein normales TSH gemessen wurde, wird die abschließende TSH-Einlaufmessung 8 Wochen später durchgeführt. Dies liegt daran, dass wir sicherstellen möchten, dass wir nur Patienten mit einem stabilen (d. h. normal) TSH bei einer stabilen Dosis von generischem LT4, da kürzlich vorgenommene Dosisanpassungen andernfalls die Ergebnisse des Müdigkeitsfragebogens zu Beginn der RCT beeinflussen könnten. Diese TSH-Messung wird mit einem Wiederholungs-EKG kombiniert und der Patient wird gefragt, ob eine Müdigkeit mit großen negativen Auswirkungen auf das tägliche Leben noch vorhanden ist. Die Patienten treten in Stadium 2 (RCT) ein, wenn sie einen normalen TSH-Wert, keine EKG-Anomalien und anhaltende Müdigkeit aufweisen. Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen und an ihren überweisenden Arzt zurückverwiesen. Die voraussichtliche Dauer der Einlaufphase beträgt 4-8 Monate, abhängig von der Anzahl der Dosisanpassungen.

Stufe 2 umfasst eine 1-jährige, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, in der LT4/LT3 mit LT4/Placebo-Behandlung verglichen wird. Zu Studienbeginn werden die Patienten entweder einer LT4/LT3- oder einer LT4/Placebo-Behandlung randomisiert. Die Serum-TSH-Spiegel werden bei jedem Besuch gemessen und die Medikamentendosierung bei Bedarf angepasst, mit dem Ziel, die Serum-TSH-Spiegel zu normalisieren, die als TSH-Spiegel innerhalb des Assay-spezifischen Referenzbereichs definiert sind. Patienten werden ausgeschlossen und an ihren überweisenden Arzt zurückverwiesen, falls mit den verfügbaren Dosierungen der Studienmedikation (62,5 - 237,5 µg LT4-Monotherapiedosis) kein normales TSH erreicht werden kann. Die Besuche finden zu Studienbeginn und in den Wochen 8, 16, 26, 39 und 52 statt. Die Besuchsdichte ist zu Beginn höher, da in diesem Zeitraum besonders mit Dosisanpassungen zu rechnen ist. Bei jedem Besuch werden die Patienten gebeten, Fragebögen zu Schilddrüsenbeschwerden und Lebensqualität (ThyPRO), allgemeiner Lebensqualität (EuroQoL-5D-5L und EuroQoL-5D-VAS), medizinischem Verbrauch (iMCQ) und Produktivitätsverlusten (iPCQ) auszufüllen ). Zu Studienbeginn und nach 52 Wochen wird außerdem zusätzliches Blut entnommen, um genetische Varianten und (Schilddrüsenhormon-)Metaboliten zu bestimmen und Material für Biobanking zu sammeln, da diese Daten der Schlüssel zur Identifizierung von Untergruppen sind, die wahrscheinlich auf die LT4/LT3-Kombinationstherapie ansprechen. Obwohl wir keine nachteiligen Auswirkungen dieser niedrigen physiologischen LT3-Dosierungen erwarten und frühere Studien auch keine nachteiligen Auswirkungen berichteten, werden wir die Auswirkungen der LT4/LT3-Kombinationstherapie auf die wichtigsten Zielorgane der Schilddrüsenhormone (Knochen, Herz-Kreislauf, Stoffwechsel und Gehirn). Dies wird die Kommunikation zwischen medizinischem Fachpersonal und Patienten verbessern, ihnen umfassende Informationen über das Gleichgewicht zwischen den potenziellen Vorteilen und Schäden einer Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie liefern und eine gemeinsame Entscheidungsfindung ermöglichen, die den individuellen Bedürfnissen der Patienten besser gerecht wird. Für Knochen werden Serum-Knochenmarker zu Studienbeginn und nach 52 Wochen bestimmt, und DXA-Scans werden zu Studienbeginn und nach 52 Wochen in einer Untergruppe von 200 Personen durchgeführt. Für kardiovaskuläre und metabolische Endpunkte werden bei jedem Besuch Blutdruck, Pulsfrequenz, Gewicht und Taillenumfang gemessen. Der Fettanteil wird anhand der zuvor erwähnten DXA-Scans bestimmt. Nach 52 Wochen wird ein Wiederholungs-EKG durchgeführt. Um die Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion objektiv zu untersuchen, werden neben den subjektiven Ergebnissen des ThyPRO-Fragebogens neurokognitive Tests in einer Untergruppe von 200 Patienten zu Studienbeginn und nach 52 Wochen durchgeführt.