Účinnost a bezpečnost Perampanelu při léčbě refrakterního epileptického stavu

ILAE (Mezinárodní liga proti epilepsii) definuje status epilepticus (SE) jako generalizované tonicko-klonické záchvaty > 5 minut nebo záchvaty s fokální poruchou vědomí > 15 minut nebo opakující se záchvaty se změnou vědomí mezi záchvaty.

Refrakterní status epilepticus (RSE) je definován jako selhání odpovědi na benzodiazepiny první linie a jedno antiepileptikum (AED). Často vyžaduje léčbu anestetickými léky a nepřetržité monitorování EEG pro diagnostiku a titraci léků. Odhaduje se, že status epilepticus (SE) je refrakterní asi ve 30 % případů, je spojen se zvýšenou morbiditou a mortalitou a jako vodítko léčby vyžaduje nepřetržité monitorování EEG [1]. Vyskytuje se u všech věkových skupin a ve Spojených státech je ročně zaznamenáno kolem 200 000 případů, což vede k významné morbiditě a mortalitě [2]. Morbidita a mortalita SE a zvláště RSE je způsobena dlouhodobým pobytem na JIP a někdy i léčbou IV anestetiky včetně hemodynamické nestability a souvisejících infekcí pobytů na JIP.

Standardní péče o SE a RSE

Rychlé ukončení SE je primárním cílem léčby SE, přičemž důkazy naznačují, že pokud se SE neléčí, je ukončení SE obtížnější [3,4]. U pacienta s SE by první AED mělo být zahájeno na počátku současně s benzodiazepiny první linie nebo brzy poté. Činidla volby jsou typicky ta, která jsou dostupná v IV (intravenózní) formulaci za účelem rychlého a bezpečného podání u pacienta se záchvaty. Patří mezi ně fenytoin (PHT)/fosfenytoin, kyselina valproová (VPA), levetiracetam (LEV); lacosamid (LCM) bez jasného důkazu, že jeden lék je lepší [5,6]. Kromě zavedení léku na druhý záchvat neexistuje jednotný konsensus ani jasný důkaz, který by vedl léčbu v této fázi RSE.

Jiné AED se používají jako přídavná terapie při léčbě SE, když benzodiazepin (1. látka) a IV AED (2. látka) selhávají. Bylo prokázáno, že jsou účinné v různých kohortách a sériích případů a zahrnují mimo jiné klobazam, topiramát, oxkarbazepin a eslikarbazepin [7].

Perampanel

Nedávno se ukázalo, že perampanel (PMP) je účinný při léčbě různých podskupin SE, včetně jednoduché parciální SE, refrakterní SE a superrefrakterní SE [8, 9]. Účinnost 75 % byla prokázána také u velmi obtížně léčitelné podskupiny pacientů s nekonvulzivní SE u postanoxických pacientů. Systematická kvalitativní analýza publikací o použití PMP pro status epilepticus odhalila vysoce variabilní výsledky u vysoce variabilních populací [10]. Je zapotřebí více homogenních výsledků z jednoho centra. V multicentrické studii sledující 52 pacientů užívajících PMP k léčbě SE byl PMP posledním lékem přidaným u 61,5 % pacientů a pozitivní odpověď připisovaná PMP u 36,5 % a PMP byl dobře tolerován s minimálními vedlejšími účinky a bez přerušení léčby [11].

Mechanismus účinku jedinečný pro PMP může být klíčem k jeho úspěchu v tomto chorobném stavu. Perampanel (PMP) je selektivní nekompetitivní antagonista AMPA receptoru. Blokáda excitačních mechanismů se u SE stává důležitou vzhledem k tomu, že prodloužená SE může vést k postsynaptické internalizaci GABA-A receptorů a následné snížené účinnosti GABAergních léků [12]. Kromě toho je PMP rychle absorbován GI systémem a maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo již za 0,5 hodiny (0,5-2,5 hodiny) se 100% biologickou dostupností; vlastnosti, které činí lék atraktivní i v jeho perorální formě při léčbě SE.

Dvě studie (E2007-A001-024 a E2007-A001-023) u zdravých rekreačních uživatelů drog hodnotily bezpečnost a potenciál zneužití perampanelu a byly předloženy s PMP NDA (#202834) FDA. Údaje byly stanoveny na 8 mg, 24 mg a 36 mg v obou studiích (tabulka 1). Zvýšení dávky na 36 mg nebylo spojeno s významnými problémy s bezpečností nebo snášenlivostí. [Nejčastějšími vedlejšími účinky byly ospalost a závratě. Hemodynamika (systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak a srdeční frekvence) nebyla ovlivněna. Funkce ledvin a jater také nebyly z velké části ovlivněny, s výjimkou jediného případu zvýšení jaterních enzymů. Aby bylo dosaženo ustáleného stavu, údaje ze simulace odhalují, že ustáleného stavu je dosaženo okamžitě při dávkování 4-5:1 (úvodní dávka k udržovací dávce). Stanovená bezpečnost tedy potvrdila, že nárazová dávka 36 mg je bezpečná a tolerovatelná. Výzkumníci tedy zvolili tuto dávku jako úvodní dávku pro naši studii. Vzhledem k tomu, že se nejedná o dávkování nebo indikaci schválenou FDA, výzkumníci získali povolení FDA jako nový zkoumaný lék (IND 157959) k provedení této studie.