Werkzaamheid en veiligheid van Perampanel bij de behandeling van refractaire status epilepticus

ILAE (Internationale Liga tegen Epilepsie) definieert status epilepticus (SE) als gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen > 5 minuten of focaal verminderd bewustzijn > 15 minuten of terugkerende aanvallen met bewustzijnsverandering tussen de aanvallen door.

Refractaire status epilepticus (RSE) wordt gedefinieerd als het niet reageren op eerstelijns benzodiazepinen en één anti-epilepticum (AED). Het vereist vaak behandeling met anesthetica en continue EEG-monitoring voor diagnose en titratie van medicijnen. Status epilepticus (SE) is naar schatting refractair in ongeveer 30% van de gevallen, gaat gepaard met verhoogde morbiditeit en mortaliteit en vereist continue EEG-monitoring om de behandeling te sturen [1]. Het komt voor bij alle leeftijden en in de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer 200.000 gevallen gezien, wat leidt tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit [2]. Morbiditeit en mortaliteit van SE en vooral RSE is te wijten aan langdurig verblijf op de ICU en soms behandeling met IV-anesthetica, waaronder hemodynamische instabiliteit, en gerelateerde infecties van de ICU-verblijven.

Standard of Care-behandeling van SE en RSE

Snelle beëindiging van de SE is het primaire doel van SE-behandeling, met bewijs dat aangeeft dat SE, als het onbehandeld blijft, moeilijker te beëindigen is [3,4]. Bij een patiënt met SE moet de eerste AED bij aanvang worden gestart, gelijktijdig met de eerstelijns benzodiazepine of kort daarna. De voorkeursmiddelen zijn meestal die welke verkrijgbaar zijn in IV (intraveneuze) formulering met als doel een snelle en veilige toediening bij een patiënt met epileptische aanvallen. Deze omvatten fenytoïne (PHT)/fosfenytoïne, valproïnezuur (VPA), levetiracetam (LEV); lacosamide (LCM) zonder duidelijk bewijs dat één geneesmiddel superieur is [5,6]. Afgezien van de introductie van een tweede aanvalsmedicatie, is er geen uniforme consensus of duidelijk bewijs om de behandeling in dat stadium van RSE te begeleiden.

Andere AED's worden gebruikt als aanvullende therapie bij de behandeling van SE wanneer benzodiazepine (1e middel) en IV AED (2e middel) falen. Deze zijn effectief gebleken in verschillende cohorten en casusreeksen en omvatten, maar zijn niet beperkt tot, clobazam, topiramaat, oxcarbazepine en eslicarbazepine [7].

Perampanel

Van Perampanel (PMP) is onlangs aangetoond dat het effectief is bij de behandeling van variabele subsets van SE, waaronder eenvoudige partiële SE, refractaire SE en superrefractaire SE [8, 9]. Een werkzaamheid van 75% werd ook aangetoond in een zeer moeilijk te behandelen subgroep van patiënten met niet-convulsieve SE bij post-anoxische patiënten. Systematische kwalitatieve analyse van publicaties over het gebruik van PMP voor status epilepticus onthulde zeer variabele resultaten in zeer variabele populaties [10]. Er zijn meer homogene single-center uitkomsten nodig. In een multicenter onderzoek waarbij werd gekeken naar 52 patiënten die PMP kregen voor de behandeling van SE, was PMP het laatste geneesmiddel dat werd toegevoegd bij 61,5% van de patiënten en een positieve respons werd toegeschreven aan PMP bij 36,5% en PMP werd goed verdragen met minimale bijwerkingen en zonder stopzetting [11].

Het unieke werkingsmechanisme van PMP kan de sleutel zijn tot het succes ervan in deze ziektetoestand. Perampanel (PMP) is een selectieve niet-competitieve AMPA-receptorantagonist. Blokkering van excitatoire mechanismen wordt belangrijk bij SE, aangezien langdurige SE kan resulteren in postsynaptische internalisatie van GABA-A-receptoren en daaropvolgende verminderde werkzaamheid van GABAergic-geneesmiddelen [12]. Bovendien wordt PMP snel geabsorbeerd door het GI-systeem en worden piekplasmaconcentraties al na 0,5 uur (0,5-2,5 uur) bereikt met 100% biologische beschikbaarheid; kenmerken die het geneesmiddel zelfs in zijn orale vorm aantrekkelijk maken bij de behandeling van SE.

Twee onderzoeken (E2007-A001-024 en E2007-A001-023) bij gezonde recreatieve drugsgebruikers evalueerden de veiligheid en het misbruikpotentieel van perampanel en dienden samen met PMP NDA (#202834) in bij de FDA. In beide onderzoeken werden gegevens vastgesteld op 8 mg, 24 mg en 36 mg (tabel 1). Het verhogen van de dosis tot 36 mg ging niet gepaard met significante veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen. [Slaperigheid en duizeligheid waren de meest voorkomende bijwerkingen. De hemodynamiek (systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en hartslag) werd niet beïnvloed. Nier- en leverfuncties werden ook grotendeels niet beïnvloed, met uitzondering van een eenmalig incident van verhoogde leverenzymen. Om een ​​steady-state te bereiken, laten simulatiegegevens zien dat een steady-state onmiddellijk wordt bereikt met een dosering van 4-5:1 (oplaaddosis tot onderhoudsdosis). De vastgestelde veiligheid bevestigde dus dat een oplaaddosis van 36 mg veilig en verdraagbaar is. Daarom hebben de onderzoekers dit gekozen als oplaaddosis voor ons onderzoek. Aangezien dit geen door de FDA goedgekeurde dosering of indicatie is, hebben de onderzoekers toestemming van de FDA verkregen als een nieuw geneesmiddel voor onderzoek (IND 157959) om deze studie uit te voeren.