Perampaneelin tehokkuus ja turvallisuus refraktaarisen epilepsian hoidossa

ILAE (Kansainvälinen epilepsian liitto) määrittelee status epilepticuksen (SE) yleistyneiksi toonis-kloonisiksi kohtauksiksi > 5 minuuttia tai fokaaliksi heikentyneeksi tajunnan kohtaukseksi > 15 minuuttia tai toistuviksi kohtauksiksi, joissa tajunnan muutos kohtausten välillä.

Refractory status epilepticus (RSE) määritellään vasteen epäonnistumiseksi ensimmäisen linjan bentsodiatsepiineille ja yhdelle epilepsialääkkeelle (AED). Se vaatii usein hoitoa anestesialääkkeillä ja jatkuvaa EEG-seurantaa diagnoosia ja lääkkeiden titrausta varten. Status epilepticuksen (SE) arvioidaan olevan tulenkestävä noin 30 %:ssa tapauksista, ja siihen liittyy lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus ja vaatii jatkuvaa EEG-seurantaa hoidon ohjaamiseksi [1]. Sitä esiintyy kaikenikäisille, ja Yhdysvalloissa havaitaan vuosittain noin 200 000 tapausta, mikä johtaa merkittävään sairastumiseen ja kuolleisuuteen [2]. SE:n ja erityisesti RSE:n sairastuvuus ja kuolleisuus johtuu pitkäaikaisesta teho-osastolla oleskelusta ja toisinaan IV-anestesiahoidosta, mukaan lukien hemodynaaminen epävakaus ja siihen liittyvät teho-osaston infektiot.

Standard of Care hoito SE ja RSE

SE:n nopea lopettaminen on SE-hoidon ensisijainen tavoite, ja todisteet osoittavat, että jos SE jätetään hoitamatta, se on vaikeampi lopettaa [3,4]. SE:tä sairastavalla potilaalla ensimmäinen AED-hoito tulee aloittaa heti ensimmäisen linjan bentsodiatsepiinin kanssa tai pian sen jälkeen. Valitut aineet ovat tyypillisesti niitä, jotka ovat saatavilla IV (intravenoosi) formulaatiossa, jonka tarkoituksena on nopea ja turvallinen annostelu potilaalle, joka tarttuu. Näitä ovat fenytoiini (PHT)/fosfenytoiini, valproiinihappo (VPA), levetirasetaami (LEV); lakosamidi (LCM) ilman selvää näyttöä siitä, että yksi lääke on parempi [5,6]. Toisen kohtauslääkkeen käyttöönoton lisäksi ei ole olemassa yhtenäistä konsensusta tai selkeitä todisteita, jotka ohjaisivat hoitoa tässä RSE-vaiheessa.

Muita AED:itä käytetään lisähoitona SE:n hoidossa, kun bentsodiatsepiini (1. lääkeaine) ja IV AED (2. lääkeaine) eivät toimi. Näiden on osoitettu olevan tehokkaita eri kohorteissa ja tapaussarjoissa, ja niihin kuuluvat, mutta niihin rajoittumatta, klobatsaami, topiramaatti, okskarbatsepiini ja eslikarbatsepiini [7].

Perampaneeli

Perampaneelin (PMP) on äskettäin osoitettu olevan tehokas SE:n vaihtelevien alaryhmien hoidossa, mukaan lukien yksinkertainen osittainen SE, tulenkestävä SE ja supertulenkestävä SE [8, 9]. 75 %:n teho osoitettiin myös erittäin vaikeasti hoidettavalla potilaiden alaryhmällä, jolla oli ei-konvulsiivinen SE post-anoksisilla potilailla. Status epilepticuksen PMP:n käytössä olevien julkaisujen systemaattinen kvalitatiivinen analyysi paljasti erittäin vaihtelevia tuloksia erittäin vaihtelevissa populaatioissa [10]. Homogeenisempia yhden keskuksen tuloksia tarvitaan. Monikeskeisessä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin 52 potilasta, jotka saivat PMP:tä SE:n hoitoon, PMP oli viimeinen lisätty lääke 61,5 %:lla potilaista ja positiivinen vaste 36,5 %:lla PMP:stä, ja PMP oli hyvin siedetty minimaalisilla sivuvaikutuksilla ja ilman lopettamista. [11].

PMP:n ainutlaatuinen vaikutusmekanismi voi olla avain sen menestykseen tässä sairaustilassa. Perampaneeli (PMP) on selektiivinen ei-kilpaileva AMPA-reseptorin antagonisti. Eksitatoristen mekanismien estäminen tulee tärkeäksi SE:ssä, koska pitkittynyt SE voi johtaa GABA-A-reseptorien postsynaptiseen internalisoitumiseen ja sitä seuraavaan GABAergisten lääkkeiden tehon heikkenemiseen [12]. Lisäksi PMP imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavaan, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan jo 0,5 tunnin (0,5-2,5 tunnin) kuluttua 100 %:n biologisella hyötyosuudella. ominaisuuksia, jotka tekevät lääkkeestä houkuttelevan jopa sen oraalisessa muodossa SE:n hoidossa.

Kahdessa tutkimuksessa (E2007-A001-024 ja E2007-A001-023) terveillä virkistyshuumeiden käyttäjillä arvioitiin perampaneelin turvallisuutta ja väärinkäyttöpotentiaalia ja toimitettiin PMP NDA (#202834) FDA:lle. Tiedot vahvistettiin molemmissa tutkimuksissa 8 mg:lle, 24 mg:lle ja 36 mg:lle (taulukko 1). Annoksen nostaminen 36 mg:aan ei liittynyt merkittäviin turvallisuuteen tai siedettävyyteen. [Uneliaisuus ja huimaus olivat yleisimmät sivuvaikutukset. Hemodynamiikkaan (systolinen verenpaine, diastolinen verenpaine ja syke) ei ollut vaikutusta. Munuaisten ja maksan toimintaan ei myöskään suurelta osin vaikuttanut, lukuun ottamatta yksittäistä maksaentsyymien nousua. Vakaan tilan saavuttamiseksi simulaatiotiedot paljastavat, että vakaa tila saavutetaan välittömästi 4-5:1-annoksella (kyllästysannoksesta ylläpitoannokseen). Näin ollen todettu turvallisuus vahvisti 36 mg:n kyllästysannoksen turvalliseksi ja siedettäväksi. Siksi tutkijat ovat valinneet tämän tutkimuksemme latausannokseksi. Koska tämä ei ole FDA:n hyväksymä annos tai käyttöaihe, tutkijat ovat saaneet FDA:n luvan uudeksi tutkimuslääkkeeksi (IND 157959) tämän tutkimuksen suorittamiseksi.