Efficacia e sicurezza di Perampanel nel trattamento dello stato epilettico refrattario

L'ILAE (International league against epilepsy) definisce lo stato epilettico (SE) come convulsioni tonico-cloniche generalizzate > 5 minuti o convulsioni focali con alterazione della consapevolezza > 15 min o convulsioni ricorrenti con alterazione della coscienza tra le convulsioni.

Lo stato epilettico refrattario (RSE) è definito come la mancata risposta alle benzodiazepine di prima linea e a un farmaco antiepilettico (AED). Spesso richiede un trattamento con farmaci anestetici e un monitoraggio EEG continuo per la diagnosi e la titolazione dei farmaci. Si stima che lo stato epilettico (SE) sia refrattario in circa il 30% dei casi, associato a un aumento della morbilità e della mortalità e richieda un monitoraggio EEG continuo per guidare il trattamento [1]. È presente in tutte le età e negli Stati Uniti si osservano circa 200.000 casi ogni anno, con conseguenti morbilità e mortalità significative [2]. La morbilità e la mortalità di SE e in particolare di RSE sono dovute alla permanenza prolungata in terapia intensiva ea volte al trattamento con anestetici EV inclusa l'instabilità emodinamica e le infezioni correlate dei soggiorni in terapia intensiva.

Trattamento Standard of Care di SE e RSE

La rapida cessazione dell'ES è l'obiettivo principale del trattamento dell'ES con prove che indicano che, se non trattata, l'ES diventa più difficile da interrompere [3,4]. In un paziente con SE, il primo AED deve essere avviato all'esordio in concomitanza con la prima linea di benzodiazepine o subito dopo. Gli agenti di scelta sono tipicamente quelli disponibili in formulazione IV (endovenosa) con lo scopo di una somministrazione rapida e sicura in un paziente con crisi. Questi includono fenitoina (PHT)/fosfenitoina, acido valproico (VPA), levetiracetam (LEV); lacosamide (LCM) senza una chiara evidenza che un farmaco sia superiore [5,6]. Oltre all'introduzione di un secondo farmaco per le crisi, non esiste un consenso unificato o una chiara evidenza per guidare il trattamento in quella fase della RSE.

Altri farmaci antiepilettici sono usati come terapia aggiuntiva nel trattamento dell'ES quando le benzodiazepine (1o agente) e gli AED EV (2o agente) falliscono. Questi si sono dimostrati efficaci in diverse coorti e serie di casi e includono, ma non solo, clobazam, topiramato, oxcarbazepina ed eslicarbazepina [7].

Perampanella

Perampanel (PMP) si è recentemente dimostrato efficace nel trattamento di sottoinsiemi variabili di SE, tra cui SE parziale semplice, SE refrattaria e SE superrefrattaria [8, 9]. Un'efficacia del 75% è stata dimostrata anche in un sottogruppo molto difficile da trattare di pazienti con SE non convulsivo in pazienti post-anossici. L'analisi qualitativa sistematica delle pubblicazioni sull'uso del PMP per lo stato epilettico ha rivelato risultati altamente variabili in popolazioni altamente variabili [10]. Sono necessari risultati monocentrici più omogenei. In uno studio multicentrico che ha esaminato 52 pazienti trattati con PMP per il trattamento dell'ES, il PMP è stato l'ultimo farmaco aggiunto nel 61,5% dei pazienti e una risposta positiva è stata attribuita al PMP nel 36,5% e il PMP è stato ben tollerato con effetti collaterali minimi e nessuna interruzione [11].

Il meccanismo d'azione unico del PMP può essere la chiave del suo successo in questo stato patologico. Perampanel (PMP) è un antagonista selettivo del recettore AMPA non competitivo. Il blocco dei meccanismi eccitatori diventa importante nella SE dato che la SE prolungata può provocare l'internalizzazione postsinaptica dei recettori GABA-A e la conseguente ridotta efficacia dei farmaci GABAergici [12]. Inoltre, il PMP viene rapidamente assorbito dal sistema gastrointestinale e le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte già dopo 0,5 ore (0,5-2,5 ore) con una biodisponibilità del 100%; caratteristiche che rendono il farmaco appetibile anche nella sua forma orale nel trattamento dell'ES.

Due studi (E2007-A001-024 e E2007-A001-023) su consumatori sani di droghe ricreative hanno valutato la sicurezza e il potenziale di abuso del perampanel e sono stati presentati con PMP NDA (#202834) alla FDA. I dati sono stati stabiliti a 8 mg, 24 mg e 36 mg in entrambi gli studi (Tabella 1). L'aumento della dose a 36 mg non è stato associato a significativi problemi di sicurezza o tollerabilità. [La sonnolenza e le vertigini sono stati gli effetti indesiderati più comuni. L'emodinamica (pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica e frequenza cardiaca) non è stata influenzata. Anche le funzioni renali ed epatiche non sono state in gran parte influenzate, ad eccezione di un singolo episodio di aumento degli enzimi epatici. Per raggiungere lo stato stazionario, i dati della simulazione rivelano che lo stato stazionario viene raggiunto immediatamente con un dosaggio 4-5:1 (dalla dose di carico alla dose di mantenimento). Pertanto, la sicurezza stabilita ha confermato che una dose di carico di 36 mg è sicura e tollerabile. Quindi, i ricercatori hanno scelto questo come dose di carico per il nostro studio. Dato che questo non è un dosaggio o un'indicazione approvati dalla FDA, i ricercatori hanno ottenuto l'autorizzazione della FDA come nuovo farmaco sperimentale (IND 157959) per condurre questo studio.