Эффективность и безопасность перампанела при лечении рефрактерного эпилептического статуса

ILAE (Международная лига по борьбе с эпилепсией) определяет эпилептический статус (SE) как генерализованные тонико-клонические припадки длительностью > 5 минут или фокальные припадки с нарушением сознания > 15 минут, или повторные припадки с изменением сознания между приступами.

Рефрактерный эпилептический статус (RSE) определяется как отсутствие ответа на бензодиазепины первой линии и один противоэпилептический препарат (AED). Часто требуется лечение анестезирующими препаратами и постоянный мониторинг ЭЭГ для диагностики и титрования лекарств. Эпилептический статус (ЭС) оценивается как рефрактерный примерно в 30 % случаев, связанный с повышенной заболеваемостью и смертностью и требующий постоянного мониторинга ЭЭГ для выбора лечения [1]. Это наблюдается в любом возрасте, и ежегодно в Соединенных Штатах наблюдается около 200 000 случаев, что приводит к значительной заболеваемости и смертности [2]. Заболеваемость и смертность от SE и особенно от RSE связаны с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии, а иногда и с лечением внутривенными анестетиками, включая гемодинамическую нестабильность, и сопутствующими инфекциями пребывания в отделении интенсивной терапии.

Стандарт лечения SE и RSE

Быстрое прекращение СЭ является основной целью лечения СЭ, и данные свидетельствуют о том, что, если его не лечить, СЭ становится труднее прекратить [3,4]. У пациентов с СЭ первый противоэпилептический препарат следует начинать одновременно с бензодиазепинами первой линии или вскоре после этого. Агентами выбора обычно являются препараты, доступные для внутривенного введения с целью быстрого и безопасного введения пациенту с приступом. К ним относятся фенитоин (PHT)/фосфенитоин, вальпроевая кислота (VPA), леветирацетам (LEV); лакосамид (LCM) без четких доказательств того, что одно лекарство лучше [5,6]. Помимо введения второго противосудорожного препарата, нет единого мнения или четких доказательств для руководства лечением на этой стадии RSE.

Другие АЭП используются в качестве дополнительной терапии при лечении СЭ, когда бензодиазепины (1-й агент) и внутривенные АЭП (2-й агент) неэффективны. Было показано, что они эффективны в различных когортах и ​​сериях случаев и включают, помимо прочего, клобазам, топирамат, окскарбазепин и эсликарбазепин [7].

Перампанель

Недавно было показано, что перампанел (ПМП) эффективен при лечении различных подмножеств СЭ, включая простую частичную СЭ, рефрактерную СЭ и суперрефрактерную СЭ [8, 9]. Эффективность 75% была также продемонстрирована в очень трудно поддающейся лечению подгруппе пациентов с бессудорожным ЭС у постаноксических пациентов. Систематический качественный анализ публикаций об использовании ПМП при эпилептическом статусе выявил сильно различающиеся результаты в сильно различающихся популяциях [10]. Необходимы более однородные одноцентровые исходы. В многоцентровом исследовании, в котором приняли участие 52 пациента, получавшие ПМП для лечения СЭ, ПМП был последним препаратом, добавленным у 61,5% пациентов, а положительный ответ был связан с ПМП у 36,5%, а ПМП хорошо переносился с минимальными побочными эффектами и без отмены. [11].

Механизм действия, уникальный для PMP, может быть ключом к его успеху при этом болезненном состоянии. Перампанел (ПМП) — селективный неконкурентный антагонист АМРА-рецепторов. Блокада возбуждающих механизмов становится важной при СЭ, учитывая, что продолжительный СЭ может привести к постсинаптической интернализации рецепторов ГАМК-А и последующему снижению эффективности ГАМКергических препаратов [12]. Кроме того, PMP быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, и пиковые концентрации в плазме достигаются уже через 0,5 часа (0,5-2,5 часа) при 100% биодоступности; особенности, которые делают препарат привлекательным даже в пероральной форме при лечении СЭ.

В двух исследованиях (E2007-A001-024 и E2007-A001-023) с участием здоровых потребителей рекреационных наркотиков оценивали безопасность и возможность злоупотребления перампанелом, и они были представлены в FDA с PMP NDA (№ 202834). Данные были установлены при дозах 8 мг, 24 мг и 36 мг в обоих исследованиях (таблица 1). Увеличение дозы до 36 мг не было связано со значительными проблемами безопасности или переносимости. [Сонливость и головокружение были наиболее распространенными побочными эффектами. Гемодинамика (систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и частота сердечных сокращений) не была затронута. Функции почек и печени также в значительной степени не были затронуты, за исключением единичного случая повышения активности печеночных ферментов. Для достижения устойчивого состояния данные моделирования показывают, что стабильное состояние достигается немедленно при дозировании 4-5:1 (нагрузочная доза к поддерживающей дозе). Таким образом, установленная безопасность подтвердила, что нагрузочная доза 36 мг является безопасной и переносимой. Следовательно, исследователи выбрали это в качестве нагрузочной дозы для нашего исследования. Учитывая, что это не одобренная FDA дозировка или показания, исследователи получили разрешение FDA в качестве исследуемого нового препарата (IND 157959) для проведения этого исследования.