Effekt og sikkerhet av Perampanel i behandling av refraktær status epilepticus

ILAE (International league against epilepsy) definerer status epilepticus (SE) som generaliserte tonisk-kloniske anfall > 5 minutter eller focal impaired awareness anfall > 15 min eller tilbakevendende anfall med endring av bevissthet mellom anfallene.

Refraktær status epilepticus (RSE) er definert som manglende respons på førstelinjes benzodiazepiner og ett antiepileptika (AED). Det krever ofte behandling med anestesimidler og kontinuerlig EEG-overvåking for diagnostisering og titrering av medisiner. Status epilepticus (SE) anslås å være refraktær i omtrent 30 % av tilfellene, assosiert med økt sykelighet og dødelighet og krever kontinuerlig EEG-overvåking for å veilede behandlingen [1]. Det sees i alle aldre, og rundt 200 000 tilfeller sees årlig i USA, noe som resulterer i betydelig sykelighet og dødelighet [2]. Sykelighet og dødelighet av SE og spesielt RSE skyldes langvarig opphold på intensivavdelingen og til tider behandling fra IV-anestetika inkludert hemodynamisk ustabilitet og relaterte infeksjoner på intensivavdelingen.

Standard of Care behandling av SE og RSE

Rask avslutning av SE er de primære målene for SE-behandling med bevis som indikerer at hvis den ikke behandles, blir SE vanskeligere å avslutte [3,4]. Hos en pasient med SE bør første hjertestarter startes ved debut samtidig med førstelinjes benzodiazepin eller like etter. Midlene som velges er typisk de som er tilgjengelige i IV (intravenøs) formulering med det formål rask og sikker administrering til en pasient som angriper. Disse inkluderer fenytoin (PHT)/fosfenytoin, valproinsyre (VPA), levetiracetam (LEV); lakosamid (LCM) uten klare bevis på at ett medikament er overlegent [5,6]. Utover introduksjonen av en andre anfallsmedisin, er det ingen enhetlig konsensus eller klare bevis for å veilede behandlingen på det stadiet av RSE.

Annen AED brukes som tilleggsbehandling i behandlingen av SE når benzodiazepin (1. middel) og IV AED (2. middel) mislykkes. Disse har vist seg å være effektive i forskjellige kohorter og kasusserier og inkluderer, men ikke begrenset til, klobazam, topiramat, okskarbazepin og eslikarbazepin [7].

Perampanel

Perampanel (PMP) har nylig vist seg å være effektiv i behandlingen av variable undergrupper av SE, inkludert enkel delvis SE, ildfast SE og super-ildfast SE [8, 9]. Effekt på 75 % ble også vist i en svært vanskelig å behandle undergruppe av pasienter med ikke-konvulsiv SE hos post-anoksiske pasienter. Systematisk kvalitativ analyse av publikasjoner i bruk av PMP for status epilepticus viste svært varierende resultater i svært varierende populasjoner [10]. Mer homogene enkeltsenterutfall er nødvendig. I en multisentrert studie som undersøkte 52 pasienter som fikk PMP for behandling av SE, var PMP det siste legemidlet tilsatt hos 61,5 % av pasientene og en positiv respons tilskrevet PMP hos 36,5 %, og PMP ble godt tolerert med minimale bivirkninger og ingen seponering [11].

Virkningsmekanismen som er unik for PMP kan være nøkkelen til suksessen i denne sykdomstilstanden. Perampanel (PMP) er en selektiv ikke-konkurrerende AMPA-reseptorantagonist. Blokkering av eksitatoriske mekanismer blir viktig i SE gitt at forlenget SE kan resultere i postsynaptisk internalisering av GABA-A-reseptorer og påfølgende redusert effekt av GABAerge legemidler [12]. I tillegg absorberes PMP raskt av GI-systemet og maksimale plasmakonsentrasjoner oppnås så tidlig som 0,5 timer (0,5-2,5 timer) med 100 % biotilgjengelighet; egenskaper som gjør stoffet attraktivt selv i oral form ved behandling av SE.

To studier (E2007-A001-024 og E2007-A001-023) hos friske rusmiddelbrukere evaluerte sikkerheten og misbrukspotensialet til perampanel og ble sendt med PMP NDA (#202834) til FDA. Data ble etablert ved 8 mg, 24 mg og 36 mg i begge studiene (tabell 1). Å øke dosen til 36 mg var ikke assosiert med signifikante sikkerhets- eller tolerabilitetsproblemer. [Somnolens og svimmelhet var de vanligste bivirkningene. Hemodynamikk (systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk og hjertefrekvens) ble ikke påvirket. Nyre- og leverfunksjoner ble heller stort sett ikke påvirket med unntak av en enkelt hendelse av leverenzymøkning. For å nå steady state, avslører simuleringsdata at steady state nås umiddelbart med en 4-5:1 dosering (belastningsdose til vedlikeholdsdose). Dermed bekreftet den etablerte sikkerheten at en 36 mg belastningsdose var sikker og tolererbar. Derfor har etterforskerne valgt dette som belastningsdose for vår studie. Gitt at dette ikke er en FDA-godkjent dosering eller indikasjon, har etterforskerne innhentet FDA-godkjenning som et nytt undersøkelsesmiddel (IND 157959) for å utføre denne studien.