Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei der Behandlung von refraktärem Status Epilepticus

ILAE (Internationale Liga gegen Epilepsie) definiert den Status epilepticus (SE) als generalisierte tonisch-klonische Anfälle > 5 Minuten oder fokale Bewusstseinsstörungen > 15 Minuten oder rezidivierende Anfälle mit Bewusstseinsveränderungen zwischen den Anfällen.

Ein refraktärer Status epilepticus (RSE) ist definiert als Nichtansprechen auf Benzodiazepine der ersten Wahl und ein Antiepileptikum (AED). Es erfordert häufig eine Behandlung mit Anästhetika und eine kontinuierliche EEG-Überwachung zur Diagnose und Titration von Medikamenten. Der Status epilepticus (SE) ist Schätzungen zufolge in etwa 30 % der Fälle refraktär, mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden und erfordert eine kontinuierliche EEG-Überwachung zur Steuerung der Behandlung [1]. Es tritt in allen Altersgruppen auf, und in den Vereinigten Staaten werden jährlich etwa 200.000 Fälle beobachtet, die zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität führen [2]. Morbidität und Mortalität von SE und insbesondere RSE sind auf den längeren Aufenthalt auf der Intensivstation und die zeitweise Behandlung mit intravenösen Anästhetika, einschließlich hämodynamischer Instabilität, und damit verbundene Infektionen während der Aufenthalte auf der Intensivstation zurückzuführen.

Standardbehandlung von SE und RSE

Eine schnelle Beendigung des SE ist das primäre Ziel der SE-Behandlung, wobei Hinweise darauf hindeuten, dass SE unbehandelt schwieriger zu beenden ist [3,4]. Bei einem Patienten mit SE sollte mit dem ersten AED gleich zu Beginn gleichzeitig mit der ersten Benzodiazepin-Linie oder kurz danach begonnen werden. Die Mittel der Wahl sind typischerweise diejenigen, die in IV-Formulierung (intravenös) erhältlich sind, mit dem Zweck einer schnellen und sicheren Verabreichung bei einem Patienten mit Krampfanfällen. Dazu gehören Phenytoin (PHT)/Fosphenytoin, Valproinsäure (VPA), Levetiracetam (LEV); Lacosamid (LCM) ohne eindeutige Beweise dafür, dass ein Medikament überlegen ist [5,6]. Über die Einführung eines zweiten Anfallsmedikaments hinaus gibt es keinen einheitlichen Konsens oder klare Beweise für eine Behandlung in diesem Stadium von RSE.

Andere AED werden als Zusatztherapie bei der Behandlung von SE eingesetzt, wenn Benzodiazepine (1. Wirkstoff) und IV AED (2. Wirkstoff) versagen. Diese haben sich in verschiedenen Kohorten und Fallserien als wirksam erwiesen und umfassen unter anderem Clobazam, Topiramat, Oxcarbazepin und Eslicarbazepin [7].

Perampanel

Perampanel (PMP) hat sich kürzlich als wirksam bei der Behandlung verschiedener Untergruppen von SE erwiesen, darunter einfacher partieller SE, refraktärer SE und superrefraktärer SE [8, 9]. Eine Wirksamkeit von 75 % wurde auch bei einer sehr schwierig zu behandelnden Untergruppe von Patienten mit nichtkonvulsivem SE bei postanoxischen Patienten nachgewiesen. Eine systematische qualitative Analyse von Publikationen zur Verwendung von PMP bei Status epilepticus ergab sehr unterschiedliche Ergebnisse in sehr variablen Populationen [10]. Es sind homogenere Einzelzentrumsergebnisse erforderlich. In einer multizentrischen Studie, die 52 Patienten untersuchte, die PMP zur Behandlung von SE erhielten, war PMP das letzte Medikament, das bei 61,5 % der Patienten hinzugefügt wurde, und eine positive Reaktion wurde PMP bei 36,5 % zugeschrieben, und PMP wurde gut vertragen, mit minimalen Nebenwirkungen und ohne Absetzen [11].

Der für PMP einzigartige Wirkungsmechanismus könnte der Schlüssel zu seinem Erfolg bei diesem Krankheitszustand sein. Perampanel (PMP) ist ein selektiver, nicht kompetitiver AMPA-Rezeptorantagonist. Die Blockade von Erregungsmechanismen wird bei SE wichtig, da ein verlängerter SE zu einer postsynaptischen Internalisierung von GABA-A-Rezeptoren und einer anschließenden verringerten Wirksamkeit von GABAergen Arzneimitteln führen kann [12]. Darüber hinaus wird PMP vom GI-System schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden bereits nach 0,5 Stunden (0,5–2,5 Stunden) mit 100 % Bioverfügbarkeit erreicht; Eigenschaften, die das Medikament sogar in seiner oralen Form bei der Behandlung von SE attraktiv machen.

Zwei Studien (E2007-A001-024 und E2007-A001-023) mit gesunden Freizeitdrogenkonsumenten bewerteten die Sicherheit und das Missbrauchspotenzial von Perampanel und wurden mit PMP NDA (#202834) bei der FDA eingereicht. In beiden Studien wurden Daten bei 8 mg, 24 mg und 36 mg ermittelt (Tabelle 1). Eine Erhöhung der Dosis auf 36 mg war nicht mit signifikanten Sicherheits- oder Verträglichkeitsproblemen verbunden. [Somnolenz und Schwindel waren die häufigsten Nebenwirkungen. Die Hämodynamik (systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck und Herzfrequenz) wurde nicht beeinflusst. Auch die Nieren- und Leberfunktionen waren weitgehend unbeeinflusst, mit Ausnahme eines einmaligen Anstiegs der Leberenzyme. Um den Steady State zu erreichen, zeigen Simulationsdaten, dass der Steady State bei einer Dosierung von 4-5:1 (Aufsättigungsdosis zu Erhaltungsdosis) sofort erreicht wird. Somit bestätigte die festgestellte Sicherheit eine Aufsättigungsdosis von 36 mg als sicher und verträglich. Daher haben die Forscher dies als Aufsättigungsdosis für unsere Studie gewählt. Da dies keine von der FDA zugelassene Dosierung oder Indikation ist, haben die Forscher die FDA-Zulassung als neues Prüfpräparat (IND 157959) zur Durchführung dieser Studie erhalten.