Effekt og sikkerhed af Perampanel i behandlingen af ​​refraktær status epilepticus

ILAE (International league against epilepsy) definerer status epilepticus (SE) som generaliserede tonisk-kloniske anfald > 5 minutter eller focal impaired awareness anfald > 15 min eller tilbagevendende anfald med ændring af bevidstheden imellem anfaldene.

Refraktær status epilepticus (RSE) er defineret som manglende respons på førstelinjes benzodiazepiner og et antiepileptika (AED). Det kræver ofte behandling med anæstesimidler og kontinuerlig EEG-monitorering til diagnosticering og titrering af medicin. Status epilepticus (SE) vurderes at være refraktær i omkring 30 % af tilfældene, forbundet med øget morbiditet og dødelighed og kræver kontinuerlig EEG-monitorering for at vejlede behandlingen [1]. Det ses i alle aldre, og omkring 200.000 tilfælde ses årligt i USA, hvilket resulterer i betydelig morbiditet og dødelighed [2]. Morbiditet og mortalitet af SE og især RSE skyldes længerevarende ophold på intensivafdelingen og til tider behandling fra IV-bedøvelsesmidler, herunder hæmodynamisk ustabilitet og relaterede infektioner på intensivophold.

Standard of Care behandling af SE og RSE

Hurtig afbrydelse af SE er det primære mål for SE-behandling med beviser, der indikerer, at hvis det ikke behandles, bliver SE sværere at afslutte [3,4]. Hos en patient med SE bør den første AED startes ved starten samtidig med førstelinje benzodiazepin eller kort efter. De foretrukne midler er typisk dem, der er tilgængelige i IV (intravenøs) formulering med henblik på hurtig og sikker administration til en angribende patient. Disse omfatter phenytoin (PHT)/fosphenytoin, valproinsyre (VPA), levetiracetam (LEV); lacosamid (LCM) uden klare beviser for, at ét lægemiddel er overlegent [5,6]. Ud over introduktionen af ​​en anden anfaldsmedicin er der ingen samlet konsensus eller klar evidens til at vejlede behandlingen på det stadium af RSE.

Anden AED bruges som tillægsbehandling i behandlingen af ​​SE, når benzodiazepin (1. middel) og IV AED (2. middel) fejler. Disse har vist sig at være effektive i forskellige kohorter og case-serier og inkluderer, men ikke begrænset til, clobazam, topiramat, oxcarbazepin og eslicarbazepin [7].

Perampanel

Perampanel (PMP) har for nylig vist sig at være effektiv i behandlingen af ​​variable undergrupper af SE, herunder simpel partiel SE, refraktær SE og super-ildfast SE [8, 9]. Effekt på 75 % blev også påvist i en meget vanskelig at behandle undergruppe af patienter med ikke-konvulsiv SE hos post-anoksiske patienter. Systematisk kvalitativ analyse af publikationer i brug af PMP til status epilepticus afslørede meget variable resultater i meget variable populationer [10]. Der er behov for mere homogene enkeltcenterresultater. I en multicentreret undersøgelse af 52 patienter, der fik PMP til behandling af SE, var PMP det sidste lægemiddel, der blev tilføjet hos 61,5 % af patienterne, og en positiv respons tilskrevet PMP hos 36,5 %, og PMP var veltolereret med minimale bivirkninger og ingen seponering [11].

Virkningsmekanismen, der er unik for PMP, kan være nøglen til dens succes i denne sygdomstilstand. Perampanel (PMP) er en selektiv ikke-kompetitiv AMPA-receptorantagonist. Blokering af excitatoriske mekanismer bliver vigtig i SE, da forlænget SE kan resultere i postsynaptisk internalisering af GABA-A-receptorer og efterfølgende reduceret effektivitet af GABAerge lægemidler [12]. Derudover absorberes PMP hurtigt af GI-systemet, og maksimale plasmakoncentrationer opnås så tidligt som 0,5 timer (0,5-2,5 timer) med 100 % biotilgængelighed; egenskaber, der gør lægemidlet attraktivt selv i dets orale form ved behandling af SE.

To undersøgelser (E2007-A001-024 og E2007-A001-023) i sunde rekreative stofbrugere evaluerede sikkerheden og misbrugspotentialet for perampanel og indsendt med PMP NDA (#202834) til FDA. Data blev fastsat til 8 mg, 24 mg og 36 mg i begge undersøgelser (tabel 1). Forøgelse af dosis til 36 mg var ikke forbundet med væsentlige sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer. [Somnolens og svimmelhed var de mest almindelige bivirkninger. Hæmodynamikken (systolisk blodtryk, diastolisk blodtryk og hjertefrekvens) blev ikke påvirket. Nyre- og leverfunktioner blev stort set heller ikke påvirket med undtagelse af en enkelt hændelse af leverenzymforhøjelse. For at nå steady state afslører simuleringsdata, at steady state nås med det samme med en 4-5:1 dosering (belastningsdosis til vedligeholdelsesdosis). Den etablerede sikkerhed bekræftede således en 36 mg belastningsdosis som sikker og tolerabel. Derfor har efterforskerne valgt dette som ladningsdosis for vores undersøgelse. Da dette ikke er en FDA-godkendt dosering eller indikation, har efterforskerne opnået FDA-godkendelse som et nyt forsøgslægemiddel (IND 157959) til at udføre denne undersøgelse.